[发明专利]黑素皮质素受体配体

说明书

发明领域

本发明涉及新的黑素皮质素受体配体。这些配体是环状的肽类似物，优选显示相对于其它黑素皮质素受体(特别是MC-1受体)，对MC-4和/或MC-3受体的选择性。本发明还涉及含有肽类似物的药物组合物，及其预防或治疗受这些受体影响的动物(包括人)的疾病状况的用途。

发明背景

黑素皮质素肽(黑素皮质素melanocortin)是动物与人中与MC-受体结合并刺激它的天然肽激素。黑素皮质素的例子是α-MSH(促黑激素)、β-MSH、γ-MSH、ACTH(促肾上腺皮质激素)及其肽片段。已知MSH主要具有调节周围色素沉着的能力(Eberle，1988)，而ACTH诱导类固醇生成(Simpson和Waterman，1988)。黑素皮质素也介导许多其它生理作用。报道它们能影响运动、学习、记忆、行为、炎症、体温、疼痛感知、血压、心跳速率、血管紧张度、尿钠排泄、脑血流、神经生长和修复、胎盘发育、醛固醇合成和释放、甲状腺素释放、精液产生、卵巢重量、促乳素和FSH分泌、妇女中的子宫出血、皮脂和信息素分泌、性能力、阴茎勃起、血糖水平、子宫内胎儿生长、食物刺激行为、以及其它与分娩有关的事件。

ACTH和各种MSH肽都具有四肽核心His-Phe-Arg-Trp。全部这些肽都衍生自前肽前-阿黑皮素原(POMC)的蛋白水解加工。在过去几年中，已鉴定出了5种不同的黑素皮质素受体亚类。这些MC受体属于7跨膜功能域G-蛋白偶联受体类。5个MC受体(称为MC-1、MC-2、MC-3、MC-4和MC-5)都以刺激方式与cAMP偶联。其中，MC-2受体是ACTH受体，而其它构成了MSH受体亚类。MC-1受体存在于黑素细胞和黑色素瘤上。MC-2主要存在于肾上腺中。已在大脑中、胎盘和肠组织中发现了MC-3的mRNA(Gantz等，1993a，Desarnaud等，1994，Roselli Rehfuss等，1993)。MC-4受体主要在大脑中发现(Gantz等，1993b；Mountjoy等，1994)。MC-5受体在大脑和几个周围组织中表达(Chhajlani等，1993；Gantz等，1994；Griffon等，1994；Labbu等，1994；Barrett等，1994；Fathi等，1995)。从人得到的最近数据表明所有克隆的MC受体比原先猜想的组织分布更广泛(Chhajlani，1996)。

如上所述，可根据其组织分布甄别黑素皮质素受体家族的成员。MC-4和MC-3受体都已被定位在下丘脑中，相信大脑该区域与喂食行为的调节有关。已显示对MC-4/MC-3受体具有选择性的化合物能在通过脑室内和周围注射啮齿动物后改变食物摄取。特别是已显示促效剂减少进食，而已拮抗剂增加进食，见Fan，W.等，“黑素皮质素原性神经元在喂食和刺豚鼠肥胖综合征中的作用”，Nature，385(6612)，pp.165-8(Jan.9，1997)。