[发明专利]二芳基衍生物及其作为药物的用途

说明书

本发明涉及式I的新化合物及其可药用盐其中

W是O、S、S(O)或S(O)₂；

X是-SR4、-S(O)R4、-S(O)₂R4、或-S(O)₂NR5R6；或者X是-C(O)NR5R6，条件是-C(O)NR5R6位于3’、4’-或5’-位；

Y是O或H₂；

Z是氢、卤素、羟基、选择性取代的烷氧基、芳烷氧基、酰氧基或烷氧基羰基氧基；

R是氢、卤素、三氟甲基、低级烷基或环烷基；

R1是羟基、选择性取代的烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、环烷氧基、杂芳烷氧基或-NR5R6；

R2是氢、卤素或烷基；

R3是卤素或烷基；

R4是选择性取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基；

R5、R6和R7彼此独立地是氢、选择性取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或者R5和R6合在一起是选择性地被O、S、S(O)、S(O)₂或NR7间断的亚烷基，该亚烷基与它们所连接的氮原子合在一起形成5至7元环；

n表示0或1至4的整数。

本发明的化合物是拟甲状腺剂，可用于预防和/或治疗与甲状腺激素失调有关的疾病，例如甲状腺机能减退和甲状腺机能亢进、肥胖、骨质疏松症和抑郁症。具体地讲，本发明的化合物是降血脂剂，它可以增强胆固醇从血液循环中的清除，特别是低密度脂蛋白(LDL)形式的胆固醇的清除。它们还可以向上调节哺乳动物肝脏的LDL受体功能。因此，它们可用于降低哺乳动物的血浆总胆固醇水平，特别是降低LDL-胆固醇的水平。此外，该化合物还可以在哺乳动物中降低升高了的脂蛋白(a)[Lp(a)]的水平，它是一个独立的心血管危险因素。因此，本发明的化合物可用于在哺乳动物中预防和/或治疗涉及高脂血症和高脂蛋白血症的阻塞性心血管疾病，例如动脉粥样硬化和冠心病。

本发明提供了式I化合物、含有所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物的方法。

以下列出的是描述本发明化合物所用的各种术语的定义。这些定义适用于整个说明书中所用的术语(除非在特定的情况下单独地或作为更大基团的一部分对其另行限定)。

术语“选择性取代的烷基”是指未取代或取代的含有1至20个碳原子、优选1至7个碳原子的直链或支链的烃基。未取代的烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不仅限于，被一个或多个(例如两个或三个)下列基团取代的烷基：卤素、低级链烯基、羟基、环烷基、链烷酰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、链烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、链烷酰基氨基、巯基、烷硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、芳烷氧基、胍基和杂环基，所述杂环基包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基等。取代的烷基、特别是当变量R1是取代的烷氧基时，变量R1的取代烷基的取代基优选是低级烷基、环烷基、低级链烯基、苄基、单或二取代的低级烷基，例如ω-(氨基、单或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基、α-(低级链烷酰氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基，例如新戊酰氧基烷基-甲基。

术语“低级烷基”是指含有1至7个、优选1至4个碳原子的上述。

术语“卤素”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

术语“链烯基”是指含有至少两个碳原子并且还含有至少一个碳碳双键的上述烷基。优选含有2至4个碳原子的基团。

术语“亚烷基”是指通过单键连接的1至6个碳原子的直链的桥(例如-(CH₂)_x-，其中x是1至6)，其可以被1至3个低级烷基所取代。

术语“环烷基”是指3至8个碳原子的环状烃基。

术语“烷氧基”是指烷基-O-。

术语“酰基”是指链烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基链烷酰基或杂芳基链烷酰基。

术语“链烷酰基”是指烷基-C(O)-。

术语“链烷酰氧基”是指烷基-C(O)-O-。

术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别是指(烷基)NH-和(烷基)₂N-。

术语“链烷酰基氨基”是指烷基-C(O)-NH-。