[发明专利]光学纯的喜树碱类似物

说明书

喜树碱是第一次从中国植物旱莲木的叶和树皮中分离的天然化合物(参见Wall等《美国化学会会志》88：3888(1966))。喜树碱是一种五环化合物，由与具有六节环的α-羟基内酯稠合的吲嗪并[1，2-b]喹啉片段构成。携带α-羟基的20位碳是不对称的，带来分子上的旋光力。喜树碱的天然形式具有关于碳20的绝对“S ”构型，相当于下式：

喜树碱对若干癌细胞系具有抗增殖活性，包括人结肠、肺和乳房肿瘤的细胞系(Suffness，M等《生物碱化学与药理学》Bross A.，ed.，Vol.25，p.73(Academic Press，1985))。根据该文提示，喜树碱的抗增殖活性与其对DNA拓扑异构酶I的抑制活性有关。

有人指出，α-羟基内酯对喜树碱的体内和体外活性来说都是绝对的必要条件(《喜树碱：新型抗癌剂》Putmesil，M等，ed.，p.27(CRCPress，1995)；Wall M.等》癌症研究》55：753(1995)；Hertzberg等《医药化学杂志》32：715(1982)和Crow等《医药化学杂志》35：4160(1992))。最近，申请人已经使新一类喜树碱类似物优化，其中β-羟基内酯代替了喜树碱的天然β-羟基内酯(参见专利申请WO97/00876、WO 98/28304和WO 98/28305)。

本申请的主题是喜树碱的新型β-羟基内酯类似物，其生物活性例如以对肿瘤细胞集落的增殖的抑制浓度表示，意外地优于已知化合物的活性。本发明的主题也是前述作为药物的化合物、含有它们的药物组合物以及制备方法。

本发明首先涉及通式(I)化合物，其特征在于它们相当于式I_A其中，R₁代表低级烷基基团；R₂、R₃、R₄和R₅独立地代表H、卤素或-OSO₂R₁₀；R₆代表H；含有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团，可选地被一个或更多相同或不同的卤素基团取代；低级羟基烷基；低级烷氧基低级烷基；环烷基；低级环烷基烷基；硝基；卤素；-(CH₂)_mSiR₇R₈R₉基团；取代或非取代的芳基或者在芳基上为取代或非取代的低级芳基烷基基团，芳基的取代基是相同或不同的，选自：低级烷基、羟基、卤素、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、CF₃或OCF₃；R₇、R₈和R₉独立地代表低级烷基基团；R₁₀代表低级烷基基团，可选地被一个或更多相同或不同的卤素基团取代；或芳基，可选地被一个或更多相同或不同的低级烷基基团取代；m是0与6之间的整数；应该理解的是当R₂代表H时，. R₆代表含有7至12个碳原子的直链或支链烷基基团、-(CH₂)_mSiR₇R₈R₉或被一个或更多相同或不同的取代基取代的芳基，取代基选自二(低级烷基)氨基和OCF₃，和/或. 至少一个基团R₃、R₄和R₅代表-OSO₂R₁₀；或者通式(I)化合物相当于下式之一：(5R)-5-乙基-11-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-苄基-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羟基-12-苯基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-环己基-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羟基-12-(4-甲基苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-10-氯-5-乙基-12-(2-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-苯基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-苯基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-苄基-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羟基-12-异戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-12-(4-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羟基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羟基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羟基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羟基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-12-(4-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-12-(4-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-12-(4-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-异戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-环己基乙基)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-异戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-环己基乙基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-异戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-环己基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-氯-5-乙基-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羟基-12-羟甲基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-异丁基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-新戊基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-12-(3-氟苯基)-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羟基-12-(4-三氟甲基苯基)-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-[4-(叔丁基)苯基]-5-乙基-9-氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-12-丙基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-乙氧基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10，11-三氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；或其盐。