[发明专利]光学活性酰胺的水解方法

说明书

本发明涉及一种使光学活性酰胺裂解的新方法。

分子中胺部分具有手性中心的光学活性酰胺的水解分裂根本不能或者只有在非常复杂的条件下才能实现，使所含手性中心得以保持。

Devant和Braun(《Chem.Berichte(化学学报)》119，2197-2207(1986))将从乙酰胺中去除手性胺而不破坏手性中心说成是不可能的(2194页)。另外，笔者发现，大量旨在在碱性或酸性条件下将酰胺水解为羧酸和光学活性胺的尝试均未获成功，只有按White的方法(《美国化学会志》77，6008(1955))采用四氧化二氮的反应才得出所要求的结果。然而，与N₂O₄的该反应过于复杂，因此不适合工业化。

WO 95/08636描述一种光学活性胺外消旋物拆分的酶催方法，其中用酯将胺对映体选择性地酰化，随后，酰化的胺(酰胺)与混合物中未反应的胺彼此分离，要求的话，通过酰胺裂解从酰化胺(酰胺)中释放出光学活性胺。然而，未指出实施酰胺裂解的工艺参数。

WO 97/10201描述一种光学活性酰胺裂解并保留手性中心的方法。在这种情况下，酰胺在多元醇或氨基醇存在下用碱金属或碱土金属氢氧化物进行水解。多元醇或氨基醇的用量介于混合物总重量的10～90，优选30～80％。

本发明的目的是在时空收率方面进一步优化WO 97/10201中描述的方法并降低该方法的成本。

我们发现，这一目的可通过一种将光学活性酰胺水解为羧酸和光学活性胺，同时保留手性中心的方法来实现，按该方法，酰胺在按酰胺用量计5～30wt％多元醇或氨基醇存在下用碱金属或碱土金属氢氧化物进行水解。

本发明方法适用于实际上所有可由光学活性伯或仲胺制备的酰胺。它尤其适合所含胺部分由光学活性芳烷基胺组成的酰胺。

在芳烷基伯胺的情况下该方法进行得尤其好，例如下列结构的那些：其中X是任何传统芳族取代基，特别是卤素、硝基、氰基、C₁～C₄-烷基、C₁～C₄-烷氧基以及C₁～C₄-烷硫基。

本发明方法也适合裂解那些所含胺部分由通式(I)的氨基醇组成的酰胺其中取代基具有下列含义：

R⁵、R⁶彼此独立地等于氢、支化和非支化C₁～C₁₀-烷基、C₁～C₄-烷氧羰基、苯基、苯基-C₁～C₄-烷基，其中苯基基团可取代上卤素、硝基、氰基、C₁～C₄-烷基、C₁～C₄-烷氧基和C₁～C₄-烷硫基。还可能的是，R⁵和R⁶由一种可被氧、硫或氮隔断的碳链连接在一起，然后又可被取代而形成单-、双-或三环体系，

R⁷等于氢、C₁～C₁₀-烷基、C₁～C₄-烷氧羰基，

R⁸等于氢、C₁～C₁₀-烷基，

n等于0、1或2，优选0或1。 

当OR⁷或NHR⁸所取代的碳原子是立构中心时，本发明方法既涉及顺式也涉及反式异构体。

可举出的上述结构式(I)的氨基醇例子是：

2-氨基-1-丁醇；麻黄碱；假麻黄碱；降麻黄碱；降假麻黄碱；含羞草氨酸(tert.leucinol)；苯基缩水甘油；1，2-二苯基氨基乙醇；顺式-和反式-2-氨基环戊醇；顺式-和反式-1-氨基-2-羟基茚满；顺式-和反式-2-氨基环己醇、statin、2-羟基-3-氨基-苯基丙酸。

可举出的优选氨基醇是：顺式-和反式-1-氨基-2-羟基茚满。

可用于本发明方法的多元醇是，二醇，例如乙二醇及其单醚，如二醇单甲醚。