[发明专利]哒嗪并[4,5－b]吲哚－1－乙酰胺衍生物在制备用于治疗与周围神经受体苯并二氮杂的失调有关的疾病的药物中的用途

说明书

在检索可以促进周围神经细胞的轴突损伤后再生的化合物时，在国际专利申请PCT/FR98/01667的化合物中鉴别出了一小组通式(I)的化合物其中：

X代表卤原子；

Y代表一个或多个选自H、卤素和羟基、甲基、甲氧基和硝基的原子或基团；

R₁代表(C₁-C₄)烷基；

R₂和R₃各自独立地代表H或C₁-C₄烷基，或者R₂和R₃与跟它们相连的氮原子一起形成一个吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。

这些化合物对周围神经型苯并二氮杂受体(p位点，或PBR)具有很高的亲和性，特别是有些化合物会使面部神经划伤后面部神经核中神经元的损伤减小。这些化合物还具有保护心脏和肾脏的作用。

特别优选的用于本发明的化合物例如是7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺。

后者例如可以按照下列方法制备。实施例(下表中的化合物1)1. 6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在室温下，把1.8g(45mmol)60％氢化钠(事先用石油醚洗涤)和8.0g(35.8mmol)6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯在80ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液搅拌2小时，然后加入2.8ml(45mmol)的碘甲烷，在室温下搅拌混合物4小时。

加入5ml无水乙醇，在减压下蒸去溶剂。用水浸取残留物，用二氯甲烷萃取混合物，干燥有机相，过滤，在减压下蒸去溶剂，残留物通过硅胶色谱柱纯化，分离出8.5g(35.7mmol)白色结晶的化合物。熔点：75.5-76.5℃。2. 6-氯-2-(乙氧基羰基)-1-甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酸乙酯

把4ml(36.4mmol)四氯化钛加入4ml(36mmol)氯代氧代乙酸乙酯在100ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中，在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后加入7.8g(32.8mmol)6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，在室温下搅拌反应混合物4小时。

冷却反应介质，加入200ml二氯甲烷和100ml水，滗出有机相，用水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩滤液，残留物通过硅胶色谱柱纯化，分离出9.4g(29.0mmol)产物。熔点：94-95℃3. 7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-甲酸乙酯

在室温下，把4ml(40.6mmol)苯肼加入4.6g(13.6mmol)6-氯-2-(乙氧基羰基)-1-甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酸乙酯在120ml乙酸中的溶液中，在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后回流搅拌4小时。冷却反应介质，加入350ml二氯甲烷和100ml水。滗出有机相，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，残留物通过硅胶柱色谱纯化，分离出4.1g(10.7mmol)产物。熔点：216-218.5℃。4. 7-氯-1-(羟甲基)-5-甲基-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮

把2.5g(66.1mmol)硼氢化钠加入4.04g(10.6mmol)7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-甲酸乙酯在150ml四氢呋喃中的溶液中。然后在搅拌下逐步加入2.25ml甲醇，然后加热回流混合物5小时。

把混合物倒入冰冷却的1M盐酸溶液中，通过在烧结玻璃上过滤而除去不溶物，用水和乙醚洗涤，然后干燥，分离出3.3g(9.7mmol)白色固体的化合物，该化合物用于下一步中。熔点：219-220.5℃。5. 7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-甲醛

把5.7g(65.6mmol)二氧化锰加入3.3g(9.7mmol)7-氯-1-(羟甲基)-5-甲基-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮在300ml二氯甲烷中的溶液中，搅拌回流反应混合物24小时。