[发明专利]凝血因子Xa抑制剂与阿司匹林、组织纤溶酶原激活物(TPA)、GPⅡb/Ⅲa拮抗剂、低分子量肝素或肝素联合用于治疗血栓形成

说明书

                      发明领域

本发明涉及哺乳动物血栓形成的治疗，特别是通过联合施用(i)凝血因子Xa(FactorXa)抑制剂和(ii)选自阿司匹林、TPA、GPIIb/IIIa拮抗剂、低分子量肝素和肝素的化合物进行该治疗，其中(i)和(ii)中至少一个的给药剂量是低于治疗剂量的。

                      发明背景

所选择的凝血因子Xa抑制剂和所选择的阿司匹林、GPIIb/IIIa拮抗剂、组织纤溶酶原激活物(TPA)、低分子量肝素和肝素是本发明新组合物的必要组成的部分。阿司匹林和GPIIb/IIIa拮抗剂在本领域中已知用作抗血小板剂。组织纤溶酶原激活物(TPA)是已知的溶血栓药。低分子量肝素和肝素是已知的抗凝血药。

凝血因子Xa是血凝固蛋白。它在血凝固中起着主要作用，这是因为它在内源性凝血和外源性凝血途径的趋同点的中心地位所致。据信抑制凝血因子Xa可以通过外源或内源途径消除凝血酶的产生、而不会影响正常止血所必须的基础凝血酶活性水平(Harke LA，Hanson SR和Kelly AB。以凝血酶活性、凝血酶受体和凝血酶产生为靶向的抗血栓形成策略“Antithrombotic strategies targetingthrombin activities，thrombin receptors and thrombingeneration”。血栓形成和止血(Thrombosis and Haemostasis)78：736-741，1997)。

肽和非肽凝血因子Xa抑制剂目前均是可得的(Kaiser B.凝血酶与凝血因子Xa抑制剂“Thrombin and factor Xa inhibitors”。未来药物(Drugs of the Future)23：423-436，1998)。肽类凝血因子Xa抑制剂的实例是antistasin和壁虱抗凝肽，非肽类凝血因子Xa抑制剂描述于下列文献中：WO 98/2326，Thromb Haemost 1994；71：314-9，Thromb Haemost 1994；72：393-6，和Thromb Haemost 1998；79：859-64。这些肽和非肽类凝血因子Xa抑制剂的抗血栓形成作用已经通过各种动脉和静脉血栓形成实验模型完全证实(Kaiser B.凝血酶和凝血因子Xa抑制剂“Thrombin and factor Xa inhibitors。未来药物(Drugs of theFuture)23：423-436，1998)。

                      发明概述

本发明的一个目的是提供治疗哺乳动物血栓形成的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的组合的(i)凝血因子Xa抑制剂和(ii)选自阿司匹林、TPA、GPIIb/IIIa拮抗剂、低分子量肝素和肝素的化合物，其中(i)和(ii)中至少一个的给药剂量是低于治疗剂量的。

本发明的另一目的是提供治疗哺乳动物血栓形成的方法，其中上述(i)和(ii)的组合物以产生协同作用的量施用。

在下面的详细描述中将会变得显而易见的这些以及其他目的已经通过如下发现而如愿以偿，即将凝血因子Xa抑制剂(i)与(ii)阿司匹林、组织纤溶酶原激活物(TPA)、GPIIb/IIIa拮抗剂、低分子量肝素或肝素之一联合施用，其中(i)和(ii)中至少一个、优选两者的施用剂量低于独自施用时的治疗剂量。

                      附图的简要说明

图1是在盐水赋形剂、仅用阿司匹林、仅用凝血因子Xa抑制剂和阿司匹林与同样的凝血因子Xa抑制剂联合施用情况下，颈动脉血流量对时间的曲线图；

图2是在盐水赋形剂、仅用GPIIb/IIIa拮抗剂、仅用凝血因子Xa抑制剂和同样的GPIIb/IIIa拮抗剂与凝血因子Xa抑制剂联合施用情况下，颈动脉血流量对时间的曲线图；

图3是在盐水赋形剂、片段化蛋白、凝血因子Xa抑制剂和片段化蛋白与同样的凝血因子Xa抑制剂联合施用情况下，颈动脉血流量对时间的曲线图；

图4是说明在盐水赋形剂、仅用凝血因子Xa抑制剂、仅用TPA、和同样的TPA与凝血因子Xa抑制剂联合施用情况下，开放持续时间的棒形图；以及

图5是说明盐水赋形剂、仅用肝素和肝素与3种不同剂量的凝血因子Xa抑制剂联合施用情况下，抗血栓形成作用的棒形图。

                      发明详述