[发明专利]1－苯基－4－(1－[2－芳基]环丙基)甲基哌嗪∶多巴胺受体配体

说明书

                         发明背景

发明领域

本发明涉及1-苯基-4-(1-[2-芳基]环丙基)甲基哌嗪衍生物和包含这种化合物的药物组合物。本发明还涉及这种化合物在治疗或预防如精神分裂症和其它中枢神经系统疾病等精神疾病中的用途。

相关技术描述

一般认为，称作精神抑制药的常规抗精神病药是通过阻断多巴胺受体而发挥其疗效的。但是，精神抑制药常常是造成不合需要的锥体束外副作用(EPS)和迟缓性运动功能障碍的原因，所述锥体束外副作用和迟缓性运动功能障碍归因于大脑纹状体区的D2受体的阻断。最近确定了多巴胺D4受体的亚型(Nature，350：610(Van Tol等人，1991)；Nature，347：146(Sokoloff等人，1990))。其在边缘脑区域的独特定位作用及其对各种抗精神病药的差异识别作用表明，D4受体在精神分裂症的病因中起主要作用。选择性的D4拮抗剂被认为是有效的抗精神病药，没有常规精神抑制药所显示出来的神经副作用。

                         发明概述

本发明提供新颖的式I的化合物，该化合物与多巴胺亚型相互作用。因此，本发明的第一方面涉及式1的化合物：其中：

R₁和R₂相同或相异并代表氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、羟基、氨基、一或二(C₁-C₆)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C₁-C₆)烷基或全氟代(C₁-C₆)烷氧基；

R₃和R₄相同或相异并代表氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、羟基、氨基、一或二(C₁-C₆)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C₁-C₆)烷基或全氟代(C₁-C₆)烷氧基；

A为具有1-3个碳原子的亚烷基；而

R₅、R₆、R₇和R₈相同或相异并代表氢或C₁-C₆烷基。

多巴胺D4受体集中在控制认知和情绪的脑边缘系统(Science，265：1034(Taubes，1994))。因此，能够与这些受体相互作用的化合物可用于治疗认知性疾病。这种疾病包括认知缺乏，这是精神分裂症阴性症状(社交退缩和无反应性)的显著组成部分。其它疾病包括记忆力损伤或注意力缺乏。

在与D4受体亚型结合方面，本发明的化合物表现出高度的亲合性和选择性。因此，这些化合物可用于治疗各种神经性精神病，如精神分裂症、精神抑郁症和躁狂症。也可以通过调节D4受体，直接或间接地治疗其它以多巴胺介导的疾病，如类似帕金森氏症和迟缓性运动功能障碍。

本发明的化合物还可以通过调节D4受体，用来治疗抑郁、记忆丧失或阿尔海默氏(Alzheimer)疾病，因为它们选择性地存在于已知的控制情绪和认知功能的区域。

于是，本发明的另一方面是提供治疗和/或预防的方法，以治疗和/或预防神经性精神病或情感性疾病，这些疾病包括，例如，精神分裂症，躁狂症，痴呆，抑郁症，焦虑，强迫观念与行为，滥用化学品，记忆丧失，认知缺乏，类似帕金森氏症的运动失常、如帕金森氏症和肌张力障碍，以及与使用神经安定药有关的运动失常。另外，本发明的化合物可用于治疗抑郁、记忆丧失或阿尔海默氏疾病。而且，本发明的化合物可用来治疗对多巴胺能阻断有反应的其它疾病，如滥用化学品和强迫观念与行为的疾病。同时，这些化合物可用来治疗与常规精神抑制药的使用有关的锥体束外副作用。

此外，只要适当地标记，本发明的化合物还可以用作定位多巴胺受体的探针。受体的定位可以在体外进行，例如通过组织断面的自动射线照相术来进行；也可以在体内进行，例如通过正电子发射断层扫描(PET)来进行。