[发明专利]子宫颈管成熟剂及子宫颈管成熟方法

说明书

技术领域

本发明涉及子宫颈管成熟剂，涉及作用于前列腺素EP4受体的药物的新用途。

背景技术

分娩时，为了娩出胎儿，使子宫颈管变柔软充分膨胀以及子宫平滑肌－子宫肌层的收缩两者都是必要的。为了继续妊娠直到妊娠后期子宫颈管都稳定的处于关闭状态，以防流产或早产。另一方面，妊娠36周后为了娩出胎儿子宫颈管逐步变软，同时颈管长度也缩短(分娩时子宫颈消失)。这种变化被称为所谓的子宫颈管成熟。子宫颈管成熟是支配胎儿娩出过程的重要因素，为了使分娩正常进行，这种成熟的顺利进行是必要的。因此，为了安全的分娩，作为分娩的准备阶段在子宫肌层收缩开始前使子宫颈管充分成熟是必要的。

目前，发现20多岁年龄段生育的女性数减少，而在30多岁年龄段或40多岁年龄段生育的女性增加。可以预测10年后在20多岁年龄段分娩的将会进一步减少，而在30多岁年龄段分娩的将会进一步增加。随着生育女性的高龄化，在妇产科领域最大的问题是软产道僵化，进而导致子宫颈管成熟不足。子宫颈管成熟度低时，可以采用机械的方法使子宫口开大，或给予子宫颈管成熟剂使子宫颈管软化。

作为促进子宫颈管成熟的药物，脱氢表雄甾酮硫酸盐Dehydroepiandrosterone Sulfate(以下简称为DHAS)是已知的[Mochizuki,M.et.a1.4cta.Obstet.Gyecol.Scand.,57,397-401(1978)]，目前在临床上得到了广泛的应用。但是，使用DHAS时，存在必须在较长时间内给药的问题。

另外，已知生物体内作为花生四烯酸的代谢产物生成的前列腺素E2(以下简称为PGE2)也具有很强的子宫颈管成熟作用〔Rix,P.etal.,Acta.Obstet.Gynecol.Scand.,75,45-47(1996)〕。但是，PGE2的生理作用并不限于子宫颈管成熟作用，还具有子宫收缩作用、胃酸分泌作用、消化道蠕动的刺激作用、发热作用等非常多的作用。因此，以促进子宫颈管成熟为目的使用PGE₂时，这些作用就成了副作用。特别成问题的副作用是子宫颈管收缩作用，投给孕妇时恐怕会发生子宫过度收缩引起子宫破裂。

近年来随着研究的发展，结合PGE₂的受体可以分为4种受体亚型，被命名为EP1、EP2、EP3、EP4受体〔Coleman,R.A.etal.,Pharmacol.Rev.,46,205-229(1994)〕。另外，已知各种受体亚型分别与不同的生理作用有关，例如PGE2的子宫收缩作用等是与EP3受体结合引起的。另外，作为与EP4受体选择性结合的化合物，已报道了3,7-二硫代前列腺烷酸衍生物〔特开平10-265454、特开2000-1472〕和吡咯衍生物〔WO98/55468〕，公开指出这些化合物对免疫疾病等有效。

本发明的目的在于提供一种副作用少，可以使子宫颈管充分成熟的优良的子宫颈管成熟促进剂和成熟方法。

发明的公开

本发明是以作用于前列腺素EP4受体的药物为有效成分的子宫颈管成熟剂，以及使用它的子宫颈管成熟方法。

附图的简单说明

图1表示在土拨鼠阴道内给予化合物(A)引起的子宫颈管牵引时最大张力的变化。

图2表示在土拨鼠阴道内给予化合物(A)引起的子宫颈管牵引时斜率的变化。

发明的最佳实施方式

本发明的作用于前列腺素EP4受体的药物是与EP4受体结合的化合物，包括受体激动剂和拮抗剂。

作用于前列腺素EP4受体的药物例如3,7-二硫代前列腺烷酸衍生物和吡咯衍生物。具体的可以列举出下述通式(Ⅰ)表示的3,7-二硫代前列腺烷酸衍生物、与其平衡化合物8-表化合物的混合物、其可药用盐或其环糊精包合化合物，和下述通式(Ⅱ)表示的吡咯衍生物或其可药用盐。

〔式中，R¹为羟基、碳原子数1～6的烷氧基或NR⁶R⁷(式中，R⁶、R⁷独立地表示氢或碳原子数1～6的烷基)，R²为氢或羟基，R³为单键或碳原子数1～6的亚烷基，R⁴为

(1)碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基或碳原子数2～8的炔基

(2)被1～3个碳原子数1～6的烷氧基或卤素取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基或碳原子数2～8的炔基