[发明专利]紫杉烷的药物制剂

说明书

发明领域

本发明涉及紫杉烷、特别是抗肿瘤药紫杉醇(Taxol^)和Docetaxel(泰索帝(Taxotere^))或其衍生物、和N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)和／或二甲基异脱二水山梨醇(dimethylisosorbide)(DMI)的组合物的药物制剂。

发明背景

1、紫杉醇和多西泰索(Docetaxel)的背景

紫杉烷类，特别是目前可获得的两种药物-紫杉醇和Docetaxel，是有效的抗肿瘤剂。紫杉烷是从某些种紫杉树的树皮或针状叶中天然产生或半合成的。紫杉醇发现于七十年代后期，并已发现它是一种作用机理不同于现有化学治疗剂的有效的抗肿瘤剂。

特别是，据报道，紫杉醇、Docetaxel和其他紫杉烷通过增强微管蛋白的聚合作用而发挥细胞毒性作用，微管蛋白是梭形微管形成时的必需蛋白质。该细胞毒性作用的结果是形成非常稳定的、非功能性小管，据信这抑制了细胞的复制并导致肿瘤细胞死亡。紫杉烷被认为是对其他抗肿瘤剂不响应的许多固体肿瘤的有效治疗剂。

紫杉醇的结构复杂，如下式Ⅰ所示：

紫杉醇极难溶于水(小于10μg／mL)，因此几乎不能用水配制后用于静脉给药。目前，紫杉醇是用聚氧乙基化蓖麻油(聚烃氧基酯(Polyoxyl)35或克列莫佛(Cremaphor^))作为基本溶剂配制成溶液后对癌症患者静脉给药。用高浓度的乙醇作为共溶剂。紫杉醇给药时的主要困难之一是会发生过敏反应。这些反应，包括严重的皮疹、荨麻疹、面红、呼吸困难、心动过速等等，至少部分归因于制剂中用作溶剂的高浓度的Polyoxyl 35。而且，现有紫杉醇制剂中高浓度的乙醇也容易使许多患者发生急性醇中毒。

Docetaxel是一种紫杉醇类似物，最近已被美国食品和药物管理局批准对癌症患者给药。Docetaxel具有以下结构：

与紫杉醇一样，Docetaxel极难溶于水。目前用于溶解Docetaxel的最优选的溶剂是聚山梨醇酯80(吐温80)。象Polyoxyl 35一样，聚山梨醇酯经常引起患者的过敏反应。另外，聚山梨醇酯不能与PVC释放装置一起使用，因为它容易吸附具有高度毒性的邻苯二甲酸二乙基己基酯。

由于Cremaphor的粘度相当高，因此必须使用共溶剂才能将该制剂对患者静脉输注。一些常用的共溶剂包括各种低级醇，植物油和其他油类，以及其他有机和无机溶剂的组合物。其他药物赋形剂也可用于制备这些药物的制剂。目前，只有紫杉醇或Docetaxel的静脉制剂可供对患者给药。

2、N-甲基吡咯烷酮

N-甲基吡咯烷-2-酮，也叫做N-甲基吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、NMP以及其他类似名称，是一种常用的工业溶剂。NMP也在药物制剂中作为赋形剂用于增强局部用制剂的皮肤渗透性。NMP是一种缓慢蒸发的、高极性的、质子惰性的通用溶剂，它可以与水和大多数有机溶剂完全混溶。

NMP已用于药物化合物的制剂中作为各种药物的溶剂，即作为依托泊苷、四环素、多西环素、替尼泊苷、金霉素、喜树碱和其他难溶于水的药物化合物的溶剂。有关NMP药物应用的在先专利包括美国专利5，900，419；5，880，133；5，859，023；5，859，022；5，726，181；以及其他。

3、二甲基乙酰胺和二甲基异脱二水山梨醇

二甲基乙酰胺(DMA)和二甲基异脱二水山梨醇(DMI)是有机溶剂，先前已教导它们有可能作为高亲脂性喜树碱类似物的溶剂。美国专利5，447，936；5，468，754；5，597，829；5，604，233；5，633，260；5，674，873；以及其他文献中指出，使用DMA和DMI作为配制各种难溶于水的喜树碱类似物的有用溶剂。DMI还被用作其他药剂诸如肌肉松弛药、阿司匹林和各种类固醇的溶剂。

DMA和DMI都具有良好的安全性能，并且可与许多有机溶剂，诸如乙醇、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯、二乙醚、植物油等混溶，也可以与水混溶。

美国专利5，877，205公开了使用DMA／EG作为共溶剂的紫杉醇制剂，将该储备制剂稀释成含水脂质乳剂后对患者给药。

该5，877，205号专利公开了用于将紫杉醇／DMA／PEG储备溶液最终稀释成含水脂质乳剂所需要的溶剂，即大豆油。

发明概述