[发明专利]DL－苏式－对甲砜基苯基丝氨酸酯的拆分

说明书

本发明是属于DL-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯的拆分技术。

具有光学活性的D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯是合成抗菌活性和范围与氯霉素相似的甲砜霉素药物的重要中间体；因此，关于DL-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯的拆分方法受到人们的重视。

DL-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯的拆分一般是采用(+)-酒石酸[日本特许公开，昭50-137,952(1975)；中国医药工业杂志，1979,10(5):1]为拆分试剂进行拆分。该拆分的方法是依据得到的非对映体(+)酒石酸铵盐，在甲醇中的溶解度不同，先后被析出。它的缺点是：(+)酒石酸：DL-氨基酯的摩尔比为1∶1，在甲醇中的分离操作比较麻烦，并影响产物的光学纯度和产率。

本发明用(R)-四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸[简称(R)TTCA]为拆分试剂对DL-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯进行拆分。其特点是：(R)TTCA是一种手性试剂首次用在DL-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯的拆分上；其合成方法简单，原料易得，成本低，反应的摩尔比为1∶2；操作简单，容易分离。

拆分得到的D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯及L-(-)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯产率为85.0％以上，光学纯度达98.0％以上。

本发明是将(R)TTCA溶于有机溶剂乙醇或甲醇、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、二甲苯等，在20～120℃下反应，一般反应温度在40～80℃下，滴加到相应的有机溶剂溶解的DL-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯溶液中，滴加后继续反应10～90分钟，一般继续反应控制在30～50分钟，生成大量白色沉淀，过滤出白色固体为(R)TTCA·D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯的铵盐，产率达98.0％以上。

滤液用无水Na₂SO₄干燥，蒸出有机溶剂，得到光学活性的L-(-)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯，产率达90.0％以上，光学纯度98.0％以上。

将(R)TTCA·D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯铵盐以水溶解，以NH₄OH溶液中和至pH=7～8，有大量白色沉淀析出，滤出沉淀，滤饼用少量水洗三次，得D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯，产率达85％以上，光学纯度达98.0％以上。

实施例1：将0.1640g(1mmol)(R)TTCA溶于10mL乙醇中，50℃搅拌下滴加入10mL溶有0.5747g(2mmol)DL-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的乙醇中，滴加之后继续反应30分钟，体系产生大量白色沉淀，过滤得白色固体为(R)TTCA·D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯铵盐，产率98.20％,[a]²⁰_D-46.24℃(c 0.20,H₂O),m.p.159～160℃。

滤液以无水Na₂SO₄干燥，蒸出乙醇，得L-(-)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯，产率94.60％,[a]²⁰_D-15.10℃(c 0.20,1,4-二氧六环),m.p.129～131℃。

将(R)TTCA·D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯铵盐用水溶解，以浓NH₄OH中和到pH=7～8，滤出白色固体即为产品D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯，产率85％以上，[a]²⁰_D+15.21°(c 0.25,1,4-二氧六环),m.p 129～131℃。

实施例2：改变溶液乙醇为甲醇，其它配方、反应条件完全与实施例1相同，结果(R)TTCA·D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯铵盐，产率98.40％，得L-(-)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯，产率98.00％。

实施例3：改变溶液乙醇为氯仿，其它配方、反应条件完全与实施例1相同，结果(R)TTCA·D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯铵盐，产率98.30％，得L-(-)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯，产率97.00％。

实施例4：改变溶液乙醇为乙酸乙酯，其它配方、反应条件完全与实施例1相同，结果(R)TTCA·D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯铵盐，产率98.30％，得L-(-)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯，产率96.10％。