[发明专利](R)－与(S)－2－(4－羟基苯氧基)丙酸和/或其烷基酯混合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种制备通式I所示(R)-和S-2-(4-烷酰基苯氧基)-或(R)-和(S)-2-(4-芳酰基苯氧基)丙酸酯混合物的新方法，其中，R¹是芳基、烷基或芳烷基；R²是烷基，该混合物含至少90％摩尔对映体过量的(R)-或(S)异构体。

本发明也涉及式IV所示(R)-和(S)-2-(4-酰氧基苯氧基)丙酸酯混合物的制备方法，该混合物含至少90％对映体过量的(R)-或(S)-异构体，该方法是用过甲酸或用过氧化氢和甲酸的混合物氧化式I所示(R)-和(S)-2-(4-烷酰基苯氧基)-或(R)-和(S)-2-(4-芳酰基苯氧基)丙酸酯混合物，其中丙酸酯I混合物合适当上述对映体过量的(R)-或(S)-异构体。

此外，本发明涉及(R)-和(S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸和/或该酸的烷基酯的混合物的制备方法，该方法是氧化适当对映体过量的(R)-和(S)-2-(4-烷酰基苯氧基)-或(R)-和(S)-2-(4-芳酰基苯氧基)丙酸酯I的混合物，并在酸性催化剂存在下用水或脂肪醇水解得到的(R)-和(S)-2-(4-酰氧基苯氧基)丙酸酯IV的混合物。

2-(4-羟基苯氧基)丙酸及其烷基酯是合成农作物保护试剂和药物的有用中间体。它们尤其适用于制备有除草作用的2-(4-芳氧基苯氧基)-和2-(4-杂芳氧基苯氧基)丙酸衍生物(参见：例如BE—A868875，DE—A858618，DE—A2223894，DE—A2433067，DE—A2576251，DE—A3004770，DE—A3246847，EP—A54715，EP—A248968，EP—A323127和US4,753,673)，一般地这些衍生物中只有一种对映体有除草活性。因此，为制备这些活性物质，希望制备具有最大对映异构纯度的中间体I和IV，以及得到需要的2-(4-羟基苯氧基)丙酸及其烷基酯。

2-(4-烷酰基苯氧基)-和2-(4-芳酰基苯氧基)丙酸酯I-般用Williamson醚合成法从4-羟基苯基烷基酮或4-羟基苯基芳基酮与2-卤-或2-磺酰氧基丙酸衍生物在碱性条件下制备(参见：Acta Polon Pharm.20(1963)25—30(也见CA 61(1964)8225e)，JP62178543，EP—A0129034，EP—A0334595，EP—A0334596，EP—A0334597和EP—A334598)。可是用这种方法不能得到纯对映体，因为根据EP—A0380043，合成醚的适宜反应温度(80—100℃)会引起外消旋化。因此，不需要的对映异构体必须在随后的纯化步骤中先除去，这在工业上复杂费事。

为更有效地制备光学活性的2-(4-乙酰基苯氧基丙酸酯，EP—A0380043建议反应在50℃以下进行。然而，在各种情况下都无法完全避免外消旋。

而且已知(参见：例如G.A.Olah，Friedel—Crafts and RelatedReactions Vol.3，P48—50，P180-188，John Wiley&Sons，Inc.(1964)和D.E.Pearson，C.A.Buehler，Synthesis(1972)533)用具有分子式V的非手性芳基烷基醚与羧酸衍生物进行Friedel—Crafts酰化：

可是在这种情况下，生成4-酰基芳基烷基醚的同时也生成付产物2-酰基芳基烷基醚，这不能令人满意。因此，例如用苯甲酰氯/氯化铁(III)在150℃对苯甲醚苯甲酰化得到90％对位酰化产物和10％邻位酰化产物(参见DE—A2204973)。这两种异构体的分离，例如用色谱法或蒸馏法分离，通常很麻烦而且伴随着产品的损失。

根据EP—A0129034、EP—A0334595、EP—A0334596、EP—A0334597和US4,528,394,2-(4-酰基苯氧基)丙酸酯用过酸或过氧化物氧化，随后水解，可以转化为2-(4-羟基苯氧基)丙酸酯。

本发明的一个目的是用简单经济的方法更有效地制备光学活性化合物I。

相应地，这个目的以制备(R)-和(S)-2-(4-烷酰基苯氧基)-或(R)-和(S)-2-(4-芳酰基苯氧基)丙酸酯混合物的方法来实现，该方法包括将式II所示的2-苯氧基丙酸酯的(R)和(S)对映体混合物(其中适当的(R)或(S)型异构体的过量率如前述)与式III