[发明专利]用于治疗老年痴呆症的他克林衍生物

说明书

本发明涉及一系列他克林(Tacrine)衍生物的合成和这些他克林衍生物在制备用于治疗老年痴呆症药物方面的应用。

老年痴呆症是一种危险并可以对人的生命，特别是老人，构成威胁的疾病。人口统计资料显示，老年人口在总人口中的百分比正在逐年增加。因此，老年痴呆症的威胁愈来愈大。虽然目前尚无能真正治愈此病的药物，但市面上已有几种用于治疗老年痴呆症的药物，如他克林(Parke-Davis)、阿瑞斯普特(Aricept)(Pfizer-Eisai)，以及艾克斯隆(Excelon)(Novartis)。

他克林(四氢氨基吖啶或THA，如图1中的1a所示)具有抑制乙酰基胆碱酯酶(AChE)的作用。美国食品和药物管理局(FDA)近年已批准他克林用于治疗老年痴呆症。此药物已由Parke-Davis以Cognex^的商品名销售(Crimson，M.L.Ann.Pharmacother.1994，28，744-751)。然而，由于他克林对中枢神经系统(CNS)的许多作用和其严重的毒性，众人对于他克林的某些缺点仍然存在着相当大的争议(Watkins，P.B.等，J.Am.Med.Assoc.，1994，271，992-998)。

因此，设计和研发一种比他克林更具选择性的AChE抑制剂是非常重要的。最近他克林的主要代谢物之一，他克林-1-醇(维纳克林)被用于老年痴呆症的临床试验(Puri，S.K.等，J.Clin.Pharmacol.1990，30，948-955)。另外还有一系列取代的他克林-1-醇被研发出来并发现其具有比他克林更有效的抗-AchE活性(Shutske，G.M.等，J.Med.Chem.，1989，32，1805-1813)。曾有报告指出，6-氯代-他克林-1-醇的药效比他克林几乎强30倍，而6-氟代-他克林-1-醇的药效只略强于他克林。另一报告指出，6-氯代-他克林(图1中的1b)对AChE展现出比他克林更强的结合强度(Wlodek，S.T.等，Biopolymers，1996，38，109-117)。除上述的他克林单体衍生物外，Pang及其同事发现了一系列的双-他克林可作为高药效和高选择性的AChE抑制剂(Pang，Y.P.等，J.Biol.Chem.，1996，271，23646-23649)。这些双-他克林在抑制大鼠AChE的选择性方面可以比他克林高达10，000倍，在药效上则比他克林要强1，000倍。

所有这些研究均显示，可以对他克林的选择性和其药效进行改进。在上述发现的基础上，我们发明了用于治疗老年痴呆症的一系列新颖的他克林衍生物。

本发明公开了用于治疗老年痴呆症的一系列他克林衍生物，其实例包括氯-取代的双-他克林和氯-取代的他克林衍生物。基于上述参考资料，这些他克林衍生物在治疗老年痴呆症方面具有非常好的潜力。就我们所知，上述参考资料中没有一个公开了与本发明揭示的他克林衍生物相同的他克林衍生物

他克林(1a)(四氢氨基吖啶或THA)具有抑制乙酰基胆碱酯酶(AChE)的作用。几年前美国食品和药物管理局(FDA)准许将其用于治疗老年痴呆症。然而，已经有报告指出，他克林具有一系列副作用，使用他克林治疗时需要对病人进行细心地监测。

为了降低他克林的副作用或增加其疗效，目前已合成了许多他克林衍生物。最值得注意的例子包括6-氯代他克林(图1中的1b)，其对AChE的结合力比他克林更强(Wlodek，S.T.等，Biopolymers 1996，38，109-117)。最近，一系列的双-他克林被证明对抑制AChE有相当高的药效和选择性(图1中2a和2b；Pang，Y.P.等，J.Biol.Chem.，1996，271，23646-23649)这些类似物对大鼠的AChE具有比他克林高达10，000倍的选择性和高达1，000倍的药效。

本发明公开了一系列设计合理并与现有技术不同的氯取代的双-他克林，例如氯取代于双-他克林基部分的第六位置上(如反应式Ⅰ所示)。基于发明背景中的供参考的结果和报告，本发明公开的他克林的取代的双-他克林衍生物对AChE是高药效和高选择性的。

反应式Ⅰ