[发明专利]嘌呤L－核苷、其类似物及其用途

说明书

本申请是1999年4月14日提交的美国专利申请No.09/291907的分案申请，后者要求临时申请no.60/028586(申请日1 996年10月15日)、临时申请no.60/043974(申请日1997年4月23日)和临时申请no.60/055487(申请日1997年8月12日)的优先权。

技术领域

本申请涉及L-核苷领域。

发明背景

近几十年中，人们在开发D-核苷类似物作为抗病毒剂的可能用途方面已付出了很大努力。其中一些工作已硕果累累，而一些核苷类似物成为当前市场上的抗病毒剂，其中包括HIV逆转录酶抑制剂(AZT、ddI、d4T和3TC)。

在研究免疫调节剂过程中，开发了多种嘌呤D-核苷类似物。例如，7位和/或8位有取代基的乌苷表现出对免疫系统的刺激性(综述见Weigle，W.O.CRC Crit.Rev.Immunol.1987，7，285；Lin等，J.Med.Chem.1933，36，3431-3436)。某些3-β-D-呋喃核糖基噻唑并[4，5-d]嘧啶也具有显著的免疫活性，包括鼠脾细胞增殖和对西门利克森林病毒(Nagahara等，J.med.Chem 1990，33，407-415；Robins等，美国专利5041426)。在另一研究中，7-脱氮鸟苷及类似物在小鼠体内表现出对多种RNA病毒的抗病毒活性，即使该化合物在细胞培养中缺乏抗病毒性质。3-脱氮鸟嘌呤核苷和核苷酸也对某些DNA和RNA病毒显示出显著的广谱抗病毒活性(Revankar等，J Med.Chem.1984，27，1389-1396)。某些7-和9-脱氮鸟嘌呤C-核苷能保护小鼠不被西门利克森林病毒致死(Girgis等，J.Med.Chem.1990，33，2750-2755)。某些6-次磺酰胺和6-亚磺酰胺嘌呤核苷显示出显著的抗肿瘤活性(Robins等，美国专利4328336)。某些嘧啶并[5，4-D]嘧啶核苷对BDF1小鼠中的L1210有治疗作用(Robins等，美国专利5041542)，于是，暗示上述核苷的抗病毒和抗肿瘤活性是它们作为免疫调节剂的结果(Bonnet等，J.Med.Chem.1993，36，635-653)。

免疫调节的一种可能的目标是刺激或抑制Th1和Th2淋巴因子。I型(Th1)细胞产生白介素2(IL-2)、肿瘤坏死因子(TNFα)和γ干扰素(IFNγ)，并且它们主要负责细胞介导的免疫如延迟型过敏症和抗病毒免疫性。2型(Th2)细胞产生白介素IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13，并且主要参与辅助体液免疫反应如对过敏原的反应中所见，例如，IgE和IgG4抗体同种型转换(Mosmann，1989，Annu Rev Immunol，7∶145-173)。D-鸟苷类似物在体外(Goodmain，1988，Int J Immunopharmacol，10，579-88)和体内(Smee等，1991，Antiviral Res 15∶229)引起淋巴因子IL-1、IL-6，IFNα和TNFα(间接)多种作用。但是，如7-硫代-8-氧代鸟苷等D-鸟苷类似物调节直接在T细胞内的I型或2型细胞因子的能力无效或尚未被证实。

因此，还需要新的L-核苷类似物，包括新的嘌呤L-核苷类似物。特别需要新的、具有免疫活性的嘌呤L-核苷类似物，更具体地说需要新的、调节Th1和Th2活性的嘌呤L-核苷类似物。

发明概述

本发明涉及新的嘌呤L-核苷化合物、其治疗用途和合成。

本发明的一方面提供了式1-4的嘌呤L-核苷类似物：    

本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其中含有治疗有效量的式1、2、3或4化合物或其药用酯或其药用盐，它们与至少一种药用载体混和。

本发明的又一方面，式1-4的化合物用于治疗任何对使用该化合物有有利反应的疾病，并用于得到有利反应的任何制剂和方案。此外，可考虑式1-4的化合物可用于治疗感染、侵染、癌症、治疗或其它赘生物，或者自身免疫性疾病。

附图简述

图1和2(方案1和2)描述了可用于合成本发明化合物的化学合成步骤。涉及合成特别组成的合成方案请参考本文中的实施例。

图3是针对Th1和Th2的L-鸟苷类似物实例的图示。

发明详述

本说明书中使用的下列术语定义如下。

术语“核苷”指由连接在杂环的特定位置，或嘌呤(9位)或嘧啶(1位)的天然位置，或某种类似物的相当位置的任何戊糖或改性戊糖组成的化合物。