[发明专利]木酚素类似物的制备

说明书

本发明涉及制备木酚素类化合物的新方法及其中间体。具体而言，本发明涉及有效地制备具有烷基酮链的木酚素类化合物的方法，该方法使用提供区域选择性反应的迈克尔加成反应。

由本发明的方法制备的木酚素类化合物可用于治疗动脉硬化，特别是动脉粥样硬化，各种化合物由本发明人公开(日本特许公开310634/1993，国际专利公开WO 93/08155)。

本发明涉及制备式(I)表示的化合物的方法其中R¹是烷基，环烷基，环烷基-低级烷基，或芳烷基；

每个R²和R³是低级烷氧基或R²和R³连在一起形成亚烷二氧基；

R⁴是低级烷氧基或氢；

每个R⁵和R⁶是低级烷基；和

R⁷是低级烷基；其特征在于将式(II)表示的内酯化合物

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如上定义，在碱存在下与式(III)化合物反应：其中R¹和R⁷如上定义，然后将生成的化合物脱水。在本发明中，可以有效地制备目标化合物。因此，本发明的方法是大规模合成木酚素类似物的合适方法。

在另一方面，本发明涉及上述的式(II)和(III)化合物，它们用于本发明的方法中。

在本说明书中，术语R¹的″烷基″指直链或支链C₁至C₁₀烷基，而″低级烷基″指直链或支链C₁至C₆烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，正戊基，1-乙基丙基和2-乙基丁基，等等。术语″环烷基″指C₅至C₇环烷基，如环戊基，环己基和环庚基。术语″环烷基低级烷基″指带有上面定义的环烷基取代基的上面定义的低级烷基，其例子是环己基甲基和环戊基乙基，等等。术语″芳烷基″指被芳基取代的上面定义的烷基，其例子是苄基，对甲氧基苄基，苯乙基，苯丙基和萘甲基。

″低级烷氧基″指其中氧被上面定义的低级烷基取代的基团，其例子是甲氧基，乙氧基和丙氧基，等等。

术语R²和R³的″亚烷二氧基″指C₁至C₃的亚烷二氧基，如亚甲二氧基，亚乙二氧基和亚丙二氧基。

本发明的制备方法包括二步，表示如下：

第一步

第二步

第一步是由内酯(II)与不饱和酮(III)在碱存在下反应得到化合物(IV)。

第二步是将化合物(IV)经过酸处理脱水得到所需化合物(I)。反应条件

本发明对用于第一步的化合物(II)与(III)的比率没有特殊限制，但通常化合物(III)比化合物(II)过量使用，优选为1∶1至1∶2。

用于该步的碱的例子是普通的二烷基金属氨化物，如二异丙基氨化锂和二环己基氨化钠等，和二(三烷基甲硅烷基)金属氨化物如二(三甲基甲硅烷基)氨化锂，二(三甲基甲硅烷基)氨化钾和二(三乙基甲硅烷基)氨化钠等。优选使用双(三甲基甲硅烷基)氨化锂。

该反应的溶剂可以使用醚如甲氢呋喃、乙醚和二噁烷；烃类如正己烷和正戊烷；芳烃类如苯和甲苯；卤代烃如二氯甲烷；和酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和六甲基磷酸三酰胺。它们可以单独使用或混合使用。优选的溶剂是四氢呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，和六甲基磷酸三酰胺。

该步反应通常在-100℃至100℃(优选在-80℃至室温)下进行，在几分钟至几小时之内完成。

用于第二步的酸的例子是有机或无机酸，如盐酸、硫酸、三氟乙酸、磺酸(甲基磺酸，对甲苯磺酸)，或路易斯酸(三氟化硼或四氯化钛等)。优选使用三氟化硼或甲基磺酸。对酸的用量没有特别的限制，但优选使用1至2个当量。

该反应的溶剂可以使用芳烃如苯和甲苯；卤代烃如二氯甲烷；腈如乙腈。

该步反应通常在-70℃至100℃(优选-20℃至室温)下在几分钟至几小时内完成。