[发明专利]供局部施用于眼组织的泪腺特异性乳状液

说明书

本申请是1994年5月17日提交待审的美国专利申请SN08/243,279的部分继续申请。

本申请一般地说涉及新的药物组合物，组合物中掺加了在水中溶解性差的化学药品，更具体地说，本发明涉及一种新的眼用乳剂，其中含有环孢菌素和与之混合的蓖麻油及多乙氧基醚80，乳剂的舒适度高且刺激性小。

环孢菌素是具有已知免疫抑制活性的一族非极性的环状低聚肽。此外，如美国专利4,839,342所述，已发现环孢菌素在治疗患有免疫调节的干性角膜结膜炎(KCS或干眼病)患者的这一病症方面有效。

如上所述，环孢菌素包括一族环状低聚肽，其主要组分是环孢菌素A(C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂)，该组分已经和其它几个次要的代谢产物环孢菌素B至Ⅰ一起被鉴别出来。此外还已制备出许多合成的类似物。

一般说来，市售的环孢菌素可能含有几种个别的环孢菌素的混合物，它们全都拥有一个由11个氨基酸残基组成的环状肽结构，总分子量约为1200，但是某些氨基酸具有不同的取代基或构型。

应该理解，在本说明书始终使用“环孢菌素”一词，用以指明本发明组合物中的环孢菌素组分。

但是，这一特定的称呼是用来包括环孢菌素族的所有各个成员以及两种或多种个别的环孢菌素的混合物在内，无论是天然的或是合成的。

如上所述，环孢菌素的活性是作为免疫抑制剂起作用，并且有增强或恢复泪腺流泪的作用。

如果能提高环孢菌素在泪腺中的吸收，则可以增强这一活性。本发明提供了一种在泪腺及其它眼表面组织中产生最佳环孢菌素A浓度的制剂的方法。

遗憾的是，环孢菌素在水中的溶解度极低，而且如美国专利5,051,402中所说明的，制备含有溶在水介质中的环孢菌素的药物组合物，被看作是不仅很难，而且实际上是不可能的。

根据报道，环孢菌素在水中的溶解度对于环孢菌素A是在约20μg/ml至30μg/ml之间。因此，至今所制得的掺加环孢菌素的制剂均为含乙醇的油质溶液。但是，这些制剂的生物利用率局限于口服制剂，据信这是由于环孢菌素在与水(例如在患者的口中或眼中)接触后立即以固体的形式分离。

在环孢菌素的注射制剂的情形，在静脉内用药之前必须先用生理盐水将其稀释，但这很可能造成环孢菌素沉淀，因此可以认为不适合静脉用药。

曾经使用表面活性剂(例如聚氧乙烯化的蓖麻油)作为注射制剂的增溶剂，以便防止环孢菌素分离。但是这也可能造成安全问题(见美国专利5,051,402)。

如果环孢菌素能够有效地给药，则其实际效率将会大大提高，例如，环孢菌素在治疗贝切特综合症的眼部症状方面的效力。但是，如果以口服方式来治疗这些病症，则由于全身循环伴随的副作用可能会产生有害的反应，例如多毛症或肾机能障碍。

另一方面，如果将含有环孢菌素的油质制剂直接施用到眼上，则可能产生刺激作用或者可见视野混浊。这一点再加上配制环孢菌素的困难限制了它在制剂中的应用，而这些制剂在角膜移植术期间和治疗疱疹性角膜炎及春季结膜炎中应该是有用的。

在此以前，正如美国专利5,051,402一样，曾经试图在水基溶剂体系中溶解足够的环孢菌素，以便达到对于治疗有效的浓度。重要的是，这种溶剂体系不含任何表面活性剂，例如聚氧乙烯化的蓖麻油。

从概念上讲，将环孢菌素溶在水基溶剂中的目的是使它能与体液接触，而体液只对水基溶剂体系起稀释作用，这就有希望避免环孢菌素在与体液中的水份接触时立即沉淀。

为了直接用于眼内，曾经将环孢菌素与许多种可药用的赋形剂一起配制，例如动物油、植物油、合适的有机或水基溶剂、人工眼泪溶液、天然或合成的聚合物或合适的膜。

可以单独或组合使用的这些可药用的赋形剂的具体实例包括橄榄油，花生油，蓖麻油，矿物油，凡士林，二甲基亚砜，Chremophor，脂质体或类脂质体产品，或者硅氧烷流体。

总之，为了制备出药物组合物，使其中含有溶在水介质中或配成油质溶液形式的环孢菌素，已作出了很大努力。但正如尚无商业产品问世所表明的，至今仍未得到成功的制剂。

如上所述，已报道过环孢菌素在含有诸如橄榄油、花生油和/或蓖麻油等高级脂肪酸甘油酯的油质制剂中有一定的溶解度。这些制剂在施用到眼中时常常产生不舒服的感觉，这是因为上述油类的特性是有刺激作用或粘稠，参见GB-A-2228198和WO-A-8901772。