[发明专利]氯醛甜碱的制备方法及其应用

说明书

本发明是涉及一种药物制备方法，特别是一种兽用药物及其作为兽用抗应激营养添加剂在畜禽与水产上的应用。

现有氯醛甜碱曾在美国专利3028420报导过。分子式为C₇H₁₄NCl₃。结构式

其制备方法以水合氯醛和无水甜菜碱为原料，经固相反应，加热使混合物熔融。冷却结晶得氯醛甜碱产品。本制备方法由于采用固相反应，反应原料混配不易均匀，其产品降温结成硬块，产物转移不便，难以进行精制，故不适于工业化生产。其产品用于人类作为催眠药。未见有其他应用报导。

目前在畜牧业中，人工养殖的各种畜、禽、水产在冷、热、转群、接种疫苗和运输中会因外来较强刺激产生应激反应，表现为精神兴奋不安，甚至燥狂，活动增加，肉料比下降，甚至个别个体死亡，给养殖户带来损失，影响畜牧业发展。目前，畜牧业中采取的应激防范措施主要有以下几种：补充无机盐类以调节应激反应导致的代谢紊乱，改善酸碱不平衡；针对热应激给予解暑药物；从种畜选育中淘汰应激敏感体系。

应激反应是养殖业中降低效益的主要因素之一，目前仍未能实现主动意义上降低应激反应的发生，也忽略了营养的加强对应激反应预防作用。

本发明的目的旨在寻找新型复合抗应激营养添加剂，用于畜牧业中降低动物主体对应激原的敏感性，同时加强营养，提高免疫力，从根本上防止应激反应的发生。

本发明以甜菜碱和水合氯醛为原料，在醇类介质中搅拌至全溶，加热至60-80℃，恒温反应30-60分钟，自然降温到15-25℃，冷却到0-10℃，静置结晶后，过滤、干燥得氯醛甜碱产品。产品为白色棱状结晶，熔点122-124℃。其合成工艺是：甜菜碱和水合氯醛原料摩尔比为1∶1.2-2.0，甜菜碱和水合氯醛原料总量与醇类摩尔比为2.0-6.0∶1。醇类可选用甲醇、乙醇、丙醇或丁醇等低级醇类。干燥温度为75℃-110℃。本发明可通过下列方法实现：

在200-800ml乙醇(CH₃CH₂OH)溶液中，加入水合氯醛1100g，在15-25℃下搅至全溶，加入无水甜菜碱600g，搅至全溶，升温至60℃。恒温搅拌40分钟，停止加热搅拌，自然降温至15-25℃，冷却至0-10℃，静置4-6小时，过滤或离心得白色结晶，于75-110℃干燥，得白色棱状结晶的氯醛甜碱产品。熔点为122-124℃。

氯醛甜碱可制备成抗应激营养添加剂液体制剂和抗应激营养添加剂粉剂。

抗应激营养添加剂液体制剂的制备：取一定量的氯醛甜碱和一定量苯甲醇，混合溶融后，经过滤，灭菌后，制得不同浓度的氯醛甜碱抗应激营养添加剂液体制剂。

制备含氯醛甜碱0.5-50％抗应激营养添剂液体制剂的方法：

取氯醛甜碱0.2-50克和助溶剂苯甲醇0.5克加入蒸馏水中，经过滤，灭菌并得0.2-50％的抗应激营养添加剂溶剂液体制剂。为了提高溶剂的应用效果，可在溶液中加入EDTA-Na₂ 0.01克。

所制备抗应激营养添加剂液体剂可供畜、禽饮水、混料喂用，也可供泼洒于水面供鱼类食用。抗应激营养添加剂粉剂的制备：

取一定量的氯醛甜碱、维生素、亚硫酸氢钠经粉碎后混合，再加入余下足量乳糖，混合均匀制得不同浓度的氯醛甜碱抗应激营养添加剂粉剂。

制备含氯醛甜碱0.5-50％抗应激营养添加剂粉剂的方法：

取氯醛甜碱0.5-50克，加入维生素5克、亚硫酸氢钠0.1克、粉碎过筛，加乳糖至100克，可制得含氯醛甜碱0.5-50％的抗应激营养添加剂粉剂。该添加剂可混合饲料中喂养畜禽等动物。

本发明所合成的氯醛甜碱可配制成液体制剂或粉剂等剂型的抗应激营养添加剂。这些抗应激营养添加剂可应用于畜禽等动物及水产饲养。在使用时，将添加剂稀释至含氯醛甜碱5-500PPM的浓度混合饲料或水中，供畜禽喂养或供畜禽和水产饮用。它能使动物体甲基供体成倍增长，以增加饲料利用率，减低蛋氨酸用量，降低饲料成本，并能使动物降低对外来刺激敏感性。抗应激效果显著，用于养鱼，能使鱼类活动减弱，耗氧降低，对外来刺激，如水体振动，声音等，与未添加本制剂的水体鱼类相比在相同的异常环境中，如运输的水箱中，给予此类抗应激添加剂的鱼类相比未给药组的鱼类生存时间长0.5-1倍。用于混入猪饲料，在猪的育肥期间喂养，能使猪安静，活动减少，无互相追逐，撕咬现象，大大提高了猪的增重量和瘦肉率。