[发明专利]聚乙二醇单甲醚胆固醇琥珀酸酯衍生物的合成及其制剂

说明书

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是聚乙二醇单甲醚胆固醇琥珀酸酯衍生物的合成及其制剂。

经典型脂质体、乳剂或毫微囊(粒)，很易被体内巨噬细胞识别、吞噬，致使其体内半衰期短靶组织局限，更不利于与热敏、磁敏、免疫等手段结合，近些年建立起的，利用PEG脂质衍生物对这类制剂进行包衣的技术，是一项极有应用价值的技术。最常见的材料是PEG磷脂酰乙醇胺衍生物，但磷脂酰乙醇胺价贵且纯化困难，相对而言，胆固醇价廉且易精制，有报道，通过醚键将PGE与胆固醇相连，所制成的PEG胆固醇衍生物对脂质体进行包衣后，延长了大鼠体内半衰期。由于醚键在体内较难代谢、断裂，其毒性可能较大，而酯键较易酶解。因此，我们发明了聚乙二醇单甲醚胆固醇琥珀酸酯衍生物的合成方法。

本发明的目的是提供一种聚乙二醇单甲醚胆固醇琥珀酸酯衍生物的合成方法及其制剂，它可以对制剂表面进行表面包衣，极大延长了血中循环时间，改善了制剂的物理稳定性。

本发明的目的是通过如下方案实现的，它以琥珀酸酐和胆固醇为原料制成，其特征在于，结构式为：

式中n=10-200，较佳值为n=20-50。利用聚乙二醇单甲醚胆固醇琥珀酸酯衍生物对脂质体，乳剂、毫微囊(粒)进行包衣。

本发明的优点是，成本低廉，工艺简单，用此对脂质，乳剂和毫微囊(粒)进行包衣，极大延长了其体内半衰期，延长了其血中循环时间，改善了制剂的物理稳定性。

下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述。

实施例1：聚乙二醇单甲醚胆固醇琥珀酸酯衍生物的合成。

将琥珀酸酐和胆固醇共同溶于无水二氯甲烷中，回流反应8小时，反应液回收溶媒，所得产物用甲苯重结晶，得胆固醇半琥珀酸酯，将其与二氯亚砜于无水二氯甲烷中回流反应5小时后，加入聚乙二醇单甲醚继续回流反应5小时，回收溶媒，即得产物。

实施例2：包衣脂质体制备及小鼠体内动力学。

将钙黄绿紊(CF)溶液按逆相蒸发法制备脂质体，并分别通过0.45、0.30、0.22μm的微孔滤膜，进行原粒。取通过Sephadex G.50柱降去游离CF的脂质体，按10ml/kg剂量小鼠尾静脉注射后，于不同时间取血浆，测CF的浓度，将所得数据用3P87处理，求出t1/2和AUC，结果CF溶液、CF经典脂质体和CF包衣脂质体的t1/2分别为：38.1、134.7和206.9分钟AUC比值分别为1、6.5和17.5。

实施例3：阿霉素包衣脂质体的体内药物动力学。

将阿霉素制成不同剂型后(阿霉素溶液、阿霉素经典脂质体和阿霉素包衣脂质体)，按10mg/kg剂量，小鼠尾静脉给药，于不同时间取血，测量血浆中阿霉素浓度，计算药动参数，结果三种制剂的t1/2分别为：1.1、2.6和14.3小时，AUC比值分别为1.0、10.0和70.7。