[发明专利]用于治疗或预防与免疫缺损病毒和逆转录病毒有关之疾病的药物组合物及组合

说明书

本发明涉及包含式I之化合物的新型药物组合物。所述组合物可用于治疗与HIV和逆转录病毒有关的疾病，以及抑制HIV和逆转录病毒的复制。另外，所述组合物可任选地与其他抗病毒剂组合。

众所周知，人获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的疾病是由人免疫缺损病毒(HIV)导致的。

与其他病毒一样，HIV如果不占据其感染之宿主的生物合成器，就不能进行自身复制。所述合成器被强制产生病毒提供的结构蛋白。此等蛋白是由已感染的病毒颗粒中的遗传物质编码的。但是，作为一种逆转录病毒，HIV的遗传物质是RNA，而不象宿主细胞的基因组中那样是DNA。因此，病毒RNA应被转化为DNA，然后整合入宿主细胞的基因组中，以使宿主细胞可产生所希望的病毒蛋白。RNA向DNA的转化是通过使用逆转录酶(RT)来完成的，该酶包含在已被感染并一起带有RNA的病毒颗粒中。逆转录酶具有三种已知的酶促功能，即、RNA依赖性的DNA聚合酶、核糖核酸酶和DNA依赖性的DNA聚合酶。RT首先扮演RNA依赖性的DNA聚合酶的作用，以产生病毒RNA的单链DNA复制物。然后，作为核糖核酸酶，RT释放由原始病毒RNA产生的DNA，并摧毁原始RNA。最后，作为DNA依赖性的DNA聚合酶，RT使用第一个DNA链作为模板，以产生第二个补偿性DNA链。接着通过称为整合酶的其他酶将双链DNA的两个链整合入宿主细胞的基因组中。

已知大多数化合物可抑制HIV逆转录酶的酶促功能。已知的一类HIV-1 RT抑制剂是核苷类似物。该类化合物包括齐多夫定(ZDV)、2′，3′-二脱氧肌苷(ddI)和2′，3′-二脱氧胞苷(ddC)。其他类别是非核苷类似物。此类化合物包括奈韦拉平(nevirapine)，该药物是11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6H-联吡啶[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂草-6-酮。非核苷的奈韦拉平和其他特别合适的化合物描述在第5,336,972号美国专利中。

但是，因为HIV对已知的抗病毒剂(如蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂)很容易产生耐受性，所以这些药剂的治疗效果通常要比预期的低。另外，此等药剂所必须的剂量对于大多数的患者都会产生副作用。最常见的缺陷是对正常细胞的毒性。因此，本领域技术人员仍在继续研制新型的抗病毒剂，其有效剂量可对HIV导致的疾病产生更有效的治疗作用。

近来，已有人发现病毒复制所必须的整合酶可作为研制其他类别之抗病毒剂的目标。这对于在研制抗HIV抑制剂中使用具有特别的潜力。在HIV和其他逆转录病毒中，将由RNA基因组得到的DNA复制物整合入宿主细胞染色体中对于有效的病毒复制以及病毒增殖是必须的。更具体而言，酶顺序地如下受到作用：由病毒DNA的3′-端除去二核苷单元(称为“3′-处理”)。经3′-处理的链由胞质转移至细胞核中。经3′-处理的链通过5-碱基对的补偿断裂掺入到细胞核中的相应宿主DNA内(称为“链置换”)。另外，整合酶尚没有发现与人细胞类似的功能。因此，整合酶抑制剂对于治疗逆转录感染是有用的。

尽管整合酶在逆转录病毒的生命周期中扮演着重要的作用，但有关对HIV整合酶具有选择性抑制作用的化合物的信息还很少有报道。目前，整合酶抑制剂的主要类别包括DNA结合剂、拓扑异构酶抑制剂、金精三羧酸、咖啡酸苯乙酯(CAPE)和双儿茶酚，等等。

已有报道称在生化实验中有许多化合物可抑制HIV整合酶。但是，大多数的这些化合物在组织培养物中几乎没有活性或者根本没有活性，而且在其作用机制方面没有选择性。这些结果表明，所述化合物在消除HIV整合酶的活化方面不具有选择性，或者所述抑制HIV整合酶的化合物不能进入细胞内。具体而言，虽然大多数化合物在体外酶实验中表现出抑制整合酶的活性，但仍不能证明该化合物具有体内抗HIV活性。例如，放线菌素D和CAPE都具有体外抑制整合酶的活性。但是，还没有报道称它们具有抗HIV活性。

CAPE是蜂胶的产物。已知CAPE具有抗有丝分裂、抗癌、抗炎和免疫调节作用。另外，CAPE可选择性地抑制病毒转化的以及癌基因转化的啮齿类动物细胞和人肿瘤细胞，包括克隆腺癌(HT-29)、黑素瘤(HU-1、SK-MEL-28和SK-MEL-MO)、人乳腺癌(MCF-7)、和Fischer鼠胚成纤维细胞(CREF)，等等。CAPE还可使人白血病HL-60细胞停止发育，并抑制HL-60细胞的DNA、RNA和蛋白的合成。CAPE可剂量和时间依赖性地阻断肿瘤坏死因子对NF-Kappa B的活化。CAPE还可用作脂肪氧化酶抑制剂，发挥抗氧化活性。