[发明专利]N－正烷基苯并异噻唑酮作为促渗剂的应用

说明书

本发明涉及苯并异噻唑酮类化合物的新用途，尤其涉及N-正烷基苯并异噻唑酮的新用途，即是N-正烷基苯异噻唑酮作为促渗剂的应用。

促渗剂又称透皮吸收剂，它早被人们应用。据文献报导在20世纪70年代以前，人们所用的促渗剂是二甲亚砜，到70年代美国研制了当前国内外正流行的促渗剂-氮酮，并于80年代对其毒理、药理等进行了大量的研究工作，使之成为人们关注的焦点，广泛应用于医药、化妆品、农林业和工业方面。80年代中期，美国又研制成功了一种新的促渗剂1-正十二酰基氮杂环庚-二-酮，其促渗效果比氮酮高14％，由于该促渗剂的成本高、制备过程污染大，而未能投放市场。我国于80年代后期开始生产和使用氮酮。氮酮诞生虽已30多年了，但至今尚未出现安全性更好、促渗效果更佳的新促渗剂作为其换代产品。

苯并异噻唑酮类化合物是一类20世纪30年代就已被人们合成的化合物，如在J.Am.Chem.Soc.,61(1),15(1939)中就有所报导，但至今未见将该类化合物用于促渗剂的报导。

本发明的目的是提供N-正烷基苯并异噻唑酮作为促渗剂的应用。

本发明涉及具有下式(Ⅰ)的N-正烷基苯并异噻唑酮化合物作为促渗剂的应用：

其中R为C₁-C₁₆的正烷基，优选C₄-C₁₀的正烷基，最优选为C₄的正丁基。

所述的促渗作用是指：在外用药中，或者说在制备外用药中作为促渗剂；

在农药中，或者说在制备用于在农林业上多方面使用的农药中作为促渗剂；

在将口服药改为外用药中作为促渗剂；

同时也是指在皮革中作为促渗剂，或者说作为皮革的柔软剂。

其中所述的外用药包括溶液剂、乳剂、霜剂、栓剂、膜剂、贴膏和软膏。

本发明所述的N-正烷基苯并异噻唑酮的纯度为99.5％以上，其不溶于水，易溶于乙醇、丙酮等有机溶剂，化学性质稳定，通常在室温下，特别是在无水条件下不易发生化学反应，在酸碱介质中，特别在加热和有水的条件下，易发生水解反应。其中N-正丁基苯并异噻唑酮是一种白色的晶体，熔点为39-40℃。

本发明所述的N-正烷基苯并异噻唑酮是双亲型的，即其与脂溶性和水溶性的两类药物都能很好地配伍，从而促进药物对皮肤的渗透。

经药物促渗效果试验表明，N-正烷基苯并异噻唑酮对药物具有明显的促渗效果，其能明显增高血药浓度、延长药效、节约用药量。而病理和毒理试验的结果显示，其对皮肤无任何过敏反应和刺激作用，因毒性极小，表征毒性大小的LD₅₀值测不出来，施用N-正烷基苯并异噻唑酮的动物的行为、进食、饮水、排泄等一般情况正常，在连续给药30天后其各项血液学指标、血液生化指标未见显著差异，未见动物的脏器系数和病理组织学变化；同时N-正烷基苯并异噻唑酮对动物无致突变作用和染色体致癌作用。

因此，将N-正烷基苯并异噻唑酮用做促渗剂安全可靠，有其优越性。

将N-正烷基苯并异噻唑酮用做促渗剂的方法非常简便，(1)可在施药时，将其研成粉末直接加入所述药物中混合均匀后使用；(2)可将其用有机溶剂配成溶液，然后加入所述药物中混合均匀后使用。

所述的有机溶剂选自乙醇、丙二醇、异丙醇或吐温80，优选乙醇或丙二醇等。

用于促渗剂的N-正烷基苯并异噻唑酮的用量一般为所用药物重量的0.5-10％，优选为0.5-4％，但其最佳用量浓度同与之配伍的药物类型、浓度和组方有密切的关系，应通过试验得出最佳的促渗条件。其次，由于病理和毒理试验的结果显示，N-正烷基苯并异噻唑酮对皮肤无任何过敏反应和刺激作用，其毒性极小，表征毒性大小的LD₅₀值测不出来，所以其在药物中的用量视具体情况可增加。

以下结合实施例对N-正烷基苯并异噻唑酮的促渗效果、毒理和病理试验、及致突变试验进行详述。

实施例1 对3H-小劈碱的促渗效果试验

试验模型：选择体重为18-20克的昆明小鼠作为试验模型，小鼠背部用脱毛剂脱毛备用。