[发明专利]氧化膦维生素D前体

说明书

本发明提供了一种制备式1氧化膦化合物的方法

其中

Ph                为苯基，

X¹和X²          均为氢或

X¹和X²          组合在一起为CH₂，

R¹               为保护基团，

R²               为氟、氢、或OR³，其中R³为保护基团，弯曲线代表一

                  个使相邻的双键为E或Z构型的键，

其可以用于有效合成维生素D类似物。

维生素D类似物，如1α-氟-25-羟基-16-23E-二烯-26，27-双同-20-表-胆钙化甾醇，1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-双同-19-去甲-20-表-胆钙化甾醇，1α，25-二羟基-18-去甲维生素D₃，1α，25-二羟基-18，19-二去甲维生素D₃，1α-氟-25-羟基胆钙化甾醇，和1α-氟-25-羟基麦角钙化甾醇，药学活性已知，可用于治疗多种疾病，如牛皮癣和肿瘤疾病。

下面关键的式1(“化合物1”)的氧化膦化合物用于有效合成维生素D类似物，提供了维生素的A环，化合物1的某些种类已知是合成上面提到的具药理活性的维生素D类似物的有价值的中间体(参见例如欧洲专利公开第0 808 833号)。化合物1中其它种类的化合物可以在修饰后用于上面的方法，或可以用于制备其它维生素D类似物，其中式1化合物在标准维悌希反应条件下和适当的酮反应。已知的制备式1化合物中间体的方法通常产率低。

但是本发明提供了一种制备所需要的式1化合物的方法其中Ph                为苯基，X¹和X²          均为氢或X¹和X²          组合在一起为CH₂R¹               为保护基团，R²               为氟、氢、或OR³，其中R³为保护基团，弯曲线代表一

              个导致相邻的双键为E或Z构型的键，本方法包括氯化式2化合物(“化合物2”)

其中X¹，X²，R¹，R²，和弯曲线含义同上

使用三光气作为氯原料，在有机碱存在的条件下得到式3化合物(“化合物3”)

其中X¹，X²，R¹，R²，和弯曲线含义同上。

化合物3的氯被氧化膦取代，在原位形成二苯基氧化膦盐，得到式1化合物。

弯曲线为下面两种构型的简写：

既然化合物1可以用于制备维生素D类似物的多种合成路线，在碳环和R¹取代基和R²之间的键可以根据最后合成的需要为α或β构型。