[发明专利]由5－甲基尿苷制备d4T

说明书

化合物d4T(2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷)是近来证实治疗AIDS的新的抗病毒药物。该药物被美国应用名称(USAN)命名为Stavudine，市售名称为ZERIT^TM。目前生产d4T的方法使用昂贵的胸苷作为原料。(对于先导的参考文献，可参见：Joshi，B.V.；Rao，T.；Sudhakar，R.；Reese，C.B.，J.Chem Soc.PerkinTrans.I，1992，2537.)另一种生产d4T的方法使用略微便宜的核苷5-甲基尿苷(5MU)。(对于评述，可参见：Huryn，D.M.；Okabe，M.，Chem.Rev.，1992，92，1745；Dueholm，K.L.；Pedersen，E.B.，Synthesis，1992，1；Herdewijin，P；Balzarini，J.；De Clercq，E.，in Advances in AntiviralDrug Design，Vol.1，De Clercq，E.，Ed.，JAI Press Inc.，Middlesex，England，1993 P.233.)例如顺式-3′α-乙酸基-2′α-溴5-MU衍生物的锌还原反应可以得到d4T产物，产率约为50％。(见：Mansuri，M.M.；Starrett，J.E.，Jr.；Wos，J.A.；Tortolani，D.R.；Brodfuehrer，P.R.；Howell，H.G.；Martin，J.C.，J.Org.Chem.，1989，54，4780.)但是，通过竞争性消除形成了大量的胸腺嘧啶副产物，这就需要昂贵的色谱分离将其从d4T产物中分离开。为了寻找到一种制备大规模量的d4T的经济方法，应不断地探求制造这种抗病毒剂的另一种方法。

本发明涉及一种由5-甲基尿苷(1)合成d4T的新的改进方法(流程图1)。本发明的关键步骤包括新的反式-3′α-卤代-2′β-酸基/反式-3′β-酸基-2′α-卤代的5-MU衍生物5a和5b的混合物，经金属还原消除，得到5′-甲磺酰基-d4T(6)。与先前的锌还原顺式-3′α-乙酸基-2′α-溴-5-MU衍生物产生大约40％的胸腺嘧啶副产物(Mansuri，M.M.；Starrett，J.E.，Jr.；Wos，J.A.；Tortolani，D.R.；Brodfuehrer，P.R.；Howell，H.G.；Martin，J.C.，J.Org.Chem.，1989，54，4780.)形成显明的对比，锌还原反式-酸基-卤代-5MU衍生物5a和5b，其中X为溴，R为甲基，生成d4T的反应却不产生大量的胸腺嘧啶副产物污垢。

本发明涉及由5-MU制备d4T的改进方法。本发明的另一方面涉及此方法过程中产生的有用中间体。

在本申请中，除非另有明确指出或从上下文看出，将采用下述定义。符号＂C＂后的下标数字是指特别基团所含的碳原子数。例如＂C_1-6烷基＂是指具有1-6个碳原子的直链和支链烷基基团，这些基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正已基、3-甲基戊基等类似的烷基基团。＂芳基＂是指含6-10个碳原子的芳香烃，实例包括可选择地被1-5个卤原子、C_1-6烷基和/或芳基取代的苯基和萘基。＂酰基＂是指基团RCO-，其中R为C_1-6烷基。＂卤素＂、＂卤化物＂或＂卤代＂是指氯、溴和碘。碱金属是指元素周期表中IA族中的金属，优选锂、钠和钾。碱土金属是指元素周期表中IIA族中的金属，优选钙和镁

这里使用的缩略语是本领域广泛使用的常规缩略语，其中：

MS：甲磺酰基

DMF；N，N-二甲基甲酰胺