[发明专利]用作抗癌剂的异噻唑衍生物

摘要

本发明涉及式(1)化合物及其可药用盐、前药和溶剂化物,其中X1、R1、R2和R3如文中所定义。本发明还涉及含有上述化合物的药物组合物以及通过施用上述化合物在哺乳动物中治疗过度增殖性疾病的方法。

主权项

1．下式化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中：X1是O或S；R1是H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10-链炔基、-C(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10元杂环)、-C(O)(CH2)t(C6-C10芳基)或-C(O)(CH2)t(5-10元杂环)，其中t是0到5的整数；所述烷基选择性地含有1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，条件是，两个O原子、两个S原子或O和S原子不直接相连；所述的芳基和杂环R1基团选择性地与C6-C10芳基、C5-C8饱和的环状基团或5-10元杂环基团稠合；前述杂环部分中的1或2个碳原子选择性地被氧代(=O)部分所取代；前述R1基团的-(CH2)t-部分选择性地含有碳-碳双键或叁键，其中t是2到5的整数；并且前述的R1基团，除H外，选择性地被1-3个R4基团所取代；R2选自R1的定义中所列的取代基、-SO2(CH2)t(C5-C10芳基)、-SO2(CH2)t(5-10元杂环)和-OR5，t是0到5的整数，前述R2基团的-(CH2)t-部分选择性地含有碳-碳双键或叁键，其中t是2到5的整数，并且前述的R2基团选择性地被1-3个R4基团所取代；或者R1和R2可以与它们所连接的氮合在一起形成4-10元饱和的单环或多元环或5-10元杂芳基环，其中，所述的饱和环和杂芳基环除了R1和R2所连接的氮之外，还可以选择性地含有1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子，当R1和R2以所述杂芳基的方式结合时，所述-N(R6)-可以选择性地是=N-或-N=，所述的饱和环可以选择性的通过含有1或2个碳-碳双键而是部分不饱和的，所述饱和环及杂芳基环、包括所述-N(R6)-的R6基团，选择性地被1-3个R4基团所取代；R3是H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、-(CH2)t(C6-C10芳基)或-(CH2)t(5-10元杂环)，其中t是0到5的整数；所述烷基选择性地含有1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，条件是，两个O原子、两个S原子或O和S原子不直接相连；所述的芳基和杂环R3基团选择性地与C6-C10芳基、C5-C8饱和的环状基团或5-10元杂环基团稠合；前述杂环部分中的1或2个碳原子选择性地被氧代(=O)部分所取代；前述R3基团的-(CH2)t-部分选择性地含有碳-碳双键或叁键，其中t是2到5的整数，并且前述的R3基团选择性地被1-5个R4基团所取代；各R4彼此独立地选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR6C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR6SO2R5、-SO2NR5R6、-NR6C(O)R5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-S(O)jR7，其中j是0到2的整数、-SO3H、-NR5(CR6R7)tOR6、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t-(C6-C10芳基)、S(CH2)t(C6-C10芳基)、-O(CH2)t-(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂环)和-(CR6R7)mOR6，其中m是1到5的整数，t是0到5的整数；所述烷基选择性地含有1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，条件是，两个O原子、两个S原子或O和S原子不直接相连；所述的芳基和杂环R4基团选择性地与C6-C10芳基、C5-C8饱和的环状基团或5-10元杂环基团稠合；前述杂环部分中的1或2个碳原子选择性地被氧代(=O)部分所取代；前述R4基团的烷基、芳基和杂环部分选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR6SO2R5、-SO2NR5R6、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR6C(O)R5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-(CR6R7)mOR6,其中m是1到5的整数、-OR5以及R5的定义中所列的取代基；各R5彼此独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)和-(CH2)t(5-10元杂环)，其中t是0到5的整数；所述烷基选择性地含有1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，条件是，两个O原子、两个S原子或O和S原子不直接相连；所述的芳基和杂环R5基团选择性地与C6-C10芳基、C5-C8饱和的环状基团或5-10元杂环基团稠合；并且前述的R5取代基，除H外，选择性地被1-3个彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-CO(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基所取代；各R6和R7彼此独立地是H或C1-C6烷基；条件是所述式1的化合物不是1-甲基-3-(4-氨基甲酰基-3-乙氧基-5-异噻唑基)脲、1,1-二甲基-3-(4-氨基甲酰基-3-乙氧基-5-异噻唑基)脲、1-甲基-3-(4-氨基甲酰基-3-丙氧基-5-异噻唑基)脲、1-甲基-3-(4-氨基甲酰基-3-(甲硫基)-5-异噻唑基)脲、1-甲基-3-(4-氨基甲酰基-3-(乙硫基)-5-异噻唑基)脲、1,1-二甲基-3-(4-氨基甲酰基-3-(乙硫基)-5-异噻唑基)脲、1-甲基-3-(4-氨基甲酰基-3-(丙硫基)-5-异噻唑基)脲、1,1-二甲基-3-(4-氨基甲酰基-3-(丙硫基)-5-异噻唑基)脲或1-甲基-3-(4-氨基甲酰基-3-(异丙硫基)-5-异噻唑基)脲。