[发明专利]羟基亚氨基链烷酸衍生物

摘要

提供了新颖的羟基亚氨基链烷酸衍生物，具有优异的降低血糖作用和降低血脂作用，可用于糖尿病、血脂过多、对胰岛素不敏感、胰岛素抗药性和葡萄糖耐量减少的预防或治疗。由式(a)代表的化合物，其中R¹是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR⁶-代表的基团，其中的R⁶是氢原子或可选被取代的烷基；n是1至3的整数；Y是氧原子、硫原子、-SO-、-SO₂-或由-NR⁷-代表的基团，其中的R⁷是氢原子或可选被取代的烷基；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；p是1至8的整数；R²是氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；q是0至6的整数；m是0或1；R³是羟基、OR⁸(R⁸是可选被取代的烃基)或NR⁹R¹⁰(R⁹和R¹⁰是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基或可选被取代的酰基，或者R⁹和R¹⁰共同结合形成一个环)；R⁴和R⁵是相同或不同的基团，它们选自氢原子或可选被取代的烃基，其中的R⁴可以与R²形成一个环；其前提条件是当R¹是乙氧基甲基、C_1-3烷基、苯基或对甲氧基苯基且q＝m＝0时，R³是NR⁹R¹⁰；并且O-[2-氯-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基甲基]肟和[2-氯-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基甲基]-2-亚氨氧基丙酸的丙酮酸甲酯排除在外；或其盐。∴

主权项

1.由式(I)代表的化合物或其盐，其中R¹选自由下列式代表的基团：和其中的每个基团都任选被1至5个选自下列基团的取代基取代：(i)脂肪族烃基，(ii)脂环族烃基，(iii)芳族烃基，(iv)芳族杂环基，(v)非芳族杂环基，(vi)卤原子，(vii)硝基，(viii)氨基，其任选被下列基团单或双取代：C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_2-10链烯基、C_3-10环烯基、C_3-10酰基或C_6-12芳基，(ix)酰基，其可具有1至3个选自下列基团的取代基：C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤原子、硝基、羟基和氨基，(x)羟基、烷氧基、链烯氧基、芳烷氧基、酰氧基或芳氧基，其中烷氧基、链烯氧基、芳烷氧基、酰氧基或芳氧基均可具有1至2个选自卤原子和C_1-3烷氧基的取代基，(xi)巯基、烷硫基、环烷硫基、芳烷硫基、酰硫基、芳硫基或杂芳硫基，和(xii)任选被酯化或酰胺衍生化的羧基，其中，上述(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)可以具有选自下列基团的取代基：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、硝基、C_1-6卤代烷基和C_1-6卤代烷氧基，并且上述(ii)、(iii)、(iv)和(v)可以进一步具有1至3个选自下列基团的取代基：C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、芳族杂环基、非芳族杂环基、C_7-9芳烷基、氨基、被C_1-4烷基或C_2-8酰基单或双取代的氨基、脒基、C_2-8酰基、氨基甲酰基、被C_1-4烷基单或双取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、被C_1-4烷基单或双取代的氨磺酰基、羧基、C_2-8烷氧基羰基、羟基、C_1-6烷氧基、C_2-5链烯氧基、C_3-7环烷氧基、C_7-9芳烷氧基、C_6-14芳氧基、巯基、C_1-6烷硫基、C_7-9芳烷硫基、C_6-14芳硫基、磺酰基、氰基、叠氮基、硝基、亚硝基和卤原子；X是一条键或由-NR⁶-代表的基团，其中的R⁶是氢原子或可以具有1至3个选自下列基团的取代基的烷基：卤原子、C_1-4烷氧基、羟基、硝基和C_1-4酰基；n是1-3的整数；Y是氧原子；环A是任选具有另外一至三个选自下列基团的取代基的苯环：(1)烷基，(2)羟基、烷氧基、链烯氧基、芳烷氧基、酰氧基或芳氧基，其中烷氧基、链烯氧基、芳烷氧基、酰氧基或芳氧基均可具有1至2个选自卤原子和C_1-3烷氧基的取代基，(3)卤原子，(4)可以具有1至3个选自下列基团的取代基的酰基：C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤原子、硝基、羟基和氨基；(5)硝基，(6)氨基，其任选被下列基团单或双取代：C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_2-10链烯基、C_3-10环烯基、C_3-10酰基或C_6-12芳基；p是1-3的整数；R²是氢原子、烃基或杂环基，其中，烃基或杂环基可以具有1至5个选自下列基团的取代基：(i)脂肪族烃基，(ii)脂环族烃基，(iii)芳族烃基，(iv)芳族杂环基，(v)非芳族杂环基，(vi)卤原子，(vii)硝基，(viii)氨基，其任选被下列基团单或双取代：C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_2-10链烯基、C_3-10环烯基、C_3-10酰基或C_6-12芳基，(ix)酰基，其可具有1至3个选自下列基团的取代基：C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤原子、硝基、羟基和氨基，(x)羟基、烷氧基、链烯氧基、芳烷氧基、酰氧基或芳氧基，其中烷氧基、链烯氧基、芳烷氧基、酰氧基或芳氧基均可具有1至2个选自卤原子和C_1-3烷氧基的取代基，(xi)巯基、烷硫基、环烷硫基、芳烷硫基、酰硫基、芳硫基或杂芳硫基，和(xii)任选被酯化或酰胺衍生化的羧基，其中，上述(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)可以具有选自下列基团的取代基：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤原子、硝基、C_1-6卤代烷基和C_1-6卤代烷氧基，并且上述(ii)、(iii)、(iv)和(v)可以进一步具有1至3个选自下列基团的取代基：C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、芳族杂环基、非芳族杂环基、C_7-9芳烷基、氨基、被C_1-4烷基或C_2-8酰基单或双取代的氨基、脒基、C_2-8酰基、氨基甲酰基、被C_1-4烷基单或双取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、被C_1-4烷基单或双取代的氨磺酰基、羧基、C_2-8烷氧基羰基、羟基、C_1-6烷氧基、C_2-5链烯氧基、C_3-7环烷氧基、C_7-9芳烷氧基、C_6-14芳氧基、巯基、C_1-6烷硫基、C_7-9芳烷硫基、C_6-14芳硫基、磺酰基、氰基、叠氮基、硝基、亚硝基和卤原子；q是0-6的整数；m是0或1；R³是羟基、OR⁸或NR⁹R¹⁰，其中R⁸是可以具有1至5个选自下列基团的取代基的烃基：(i)脂肪族烃基，(ii)脂环族烃基，(iii)芳族烃基，(iv)芳族杂环基，(v)非芳族杂环基，(vi)卤原子，(vii)硝基，(viii)氨基，其任选被下列基团单或双取代：C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_2-10链烯基、C_3-10环烯基、C_3-10酰基或C_6-12芳基，(ix)酰基，其可具有1至3个选自下列基团的取代基：C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤原子、硝基、羟基和氨基，(x)羟基、烷氧基、链烯氧基、芳烷氧基、酰氧基或芳氧基，其中烷氧基、链烯氧基、芳烷氧基、酰氧基或芳氧基均可具有1至2个选自卤原子和C_1-3烷氧基的取代基，(xi)巯基、烷硫基、环烷硫基、芳烷硫基、酰硫基、芳硫基或杂芳硫基，和(xii)任选被酯化或酰胺衍生化的羧基，其中，上述(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)可以具有选自下列基团的取代基：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤原子、硝基、C_1-6卤代烷基和C_1-6卤代烷氧基，并且上述(ii)、(iii)、(iv)和(v)可以进一步具有1至3个选自下列基团的取代基：C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、芳族杂环基、非芳族杂环基、C_7-9芳烷基、氨基、被C_1-4烷基或C_2-8酰基单或双取代的氨基、脒基、C_2-8酰基、氨基甲酰基、被C_1-4烷基单或双取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、被C_1-4烷基单或双取代的氨磺酰基、羧基、C_2-8烷氧基羰基、羟基、C_1-6烷氧基、C_2-5链烯氧基、C_3-7环烷氧基、C_7-9芳烷氧基、C_6-14芳氧基、巯基、C_1-6烷硫基、C_7-9芳烷硫基、C_6-14芳硫基、磺酰基、氰基、叠氮基、硝基、亚硝基和卤原子；R⁹和R¹⁰是相同或不同的基团，它们选自氢原子和可以具有1至5个选自下列基团的取代基的烃基：(i)脂肪族烃基，(ii)脂环族烃基，(iii)芳族烃基，(iv)芳族杂环基，(v)非芳族杂环基，(vi)卤原子，(vii)硝基，(viii)氨基，其任选被下列基团单或双取代：C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_2-10链烯基、C_3-10环烯基、C_3-10酰基或C_6-12芳基，(ix)酰基，其可具有1至3个选自下列基团的取代基：C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤原子、硝基、羟基和氨基，(x)羟基、烷氧基、链烯氧基、芳烷氧基、酰氧基或芳氧基，其中烷氧基、链烯氧基、芳烷氧基、酰氧基或芳氧基均可具有1至2个选自卤原子和C_1-3烷氧基的取代基，(xi)巯基、烷硫基、环烷硫基、芳烷硫基、酰硫基、芳硫基或杂芳硫基，和(xii)任选被酯化或酰胺衍生化的羧基，其中，上述(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)可以具有选自下列基团的取代基：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤原子、硝基、C_1-6卤代烷基和C_1-6卤代烷氧基，并且上述(ii)、(iii)、(iv)和(v)可以进一步具有1至3个选自下列基团的取代基：C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、芳族杂环基、非芳族杂环基、C_7-9芳烷基、氨基、被C_1-4烷基或C_2-8酰基单或双取代的氨基、脒基、C_2-8酰基、氨基甲酰基、被C_1-4烷基单或双取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、被C_1-4烷基单或双取代的氨磺酰基、羧基、C_2-8烷氧基羰基、羟基、C_1-6烷氧基、C_2-5链烯氧基、C_3-7环烷氧基、C_7-9芳烷氧基、C_6-14芳氧基、巯基、C_1-6烷硫基、C_7-9芳烷硫基、C_6-14芳硫基、磺酰基、氰基、叠氮基、硝基、亚硝基和卤原子；或者R⁹和R¹⁰共同结合形成一个环；R⁴和R⁵是相同或不同的基团，它们选自氢原子和烷基，其中烷基可以具有1至3个选自下列基团的取代基：卤原子、C_1-4烷氧基、羟基、硝基和C_1-4酰基，其中的R⁴可以与R²形成一个环；其前提条件是当R¹是苯基或对甲氧基苯基且q＝m＝0时，R³是NR⁹R¹⁰，并且前提条件是O-[2-氯-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基甲基]肟的丙酮酸甲酯和[2-氯-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基甲基]-2-亚氨氧基丙酸排除在外。