[发明专利]用于治疗关节炎的聚集蛋白聚糖酶和基质金属蛋白酶的新抑制剂

摘要

本发明涉及抑制金属蛋白酶,包括聚集蛋白聚糖酶,和肿瘤坏死因子(TNF)的产生的分子,这些化合物尤其是在组织降解中涉及的金属蛋白酶的抑制剂和肿瘤坏死因子释放的抑制剂。本发明还涉及含有它们的药物组合物和使用这些化合物治疗炎性疾病的方法。

主权项

1.式I化合物或其可药用的盐形式或立体异构体：？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？式I其中：R1选自：-CO2H、-C(O)NHOH、-C(O)NHOR7、-SH、-CH2CO2R7、-COR7、-N(OH)COR7、-SN2H2R7、-SONHR7、-CH2CO2H、-PO(OH)2、-PO(OH)NHR7、-CH2SH、-C(O)NHOR7、-CO2R7和常用前药衍生物；R2选自式：？？？？？？？？？？？？？？？？？？U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中：U不存在或选自：O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或选自H、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基；Y不存在或选自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或选自H、被0-5个Rb取代的C3-13碳环残基和被0-5个Rb取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环体系；Ua不存在或选自：H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或选自H、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基；Ya不存在或选自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或选自H、被0-5个Rc取代的C3-13碳环残基和被0-5个Rc取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环体系；Ra在每种情况下分别选自H、C1-4烷基、苯基或苄基；Ra’在每种情况下分别选自H、C1-4烷基、苯基或苄基；此外，Ra和Ra’和与它们相连的氮一起形成含有0-1个另外的选自N、O和S的杂原子的5或6元环；Rb在每种情况下分别选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每种情况下分别选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环体系；R3选自式：？？？？？？？？？？？？？？？？？？U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中：U不存在或选自：O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或选自H、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基；Y不存在或选自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或选自H、被0-5个Rb取代的C3-13碳环残基和被0-5个Rb取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环体系；Ua不存在或选自：H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或选自H、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基；Ya不存在或选自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或选自H、被0-5个Rc取代的C3-13碳环残基和被0-5个Rc取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环体系；Ra在每种情况下分别选自H、C1-4烷基、苯基或苄基；Ra’在每种情况下分别选自H、C1-4烷基、苯基或苄基；此外，Ra和Ra’和与它们相连的氮一起形成含有0-1个另外的选自N、O和S的杂原子的5或6元环；Rb在每种情况下分别选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每种情况下分别选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环体系；R4选自：H、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基芳基，R5和R6分别选自式：？？？？？？？？？？？？？？？？？？U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中：U不存在或选自：O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或选自H、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基；Y不存在或选自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或选自H、被0-5个Rb取代的C3-13碳环残基和被0-5个Rb取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环体系；Ua不存在或选自：H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或选自H、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基；Ya不存在或选自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或选自H、被0-5个Rc取代的C3-13碳环残基和被0-5个Rc取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环体系；Ra在每种情况下分别选自H、C1-4烷基、苯基或苄基；Ra’在每种情况下分别选自H、C1-4烷基、苯基或苄基；此外，Ra和Ra’和与它们相连的氮一起形成含有0-1个另外的选自N、O和S的杂原子的5或6元环；Rb在每种情况下分别选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每种情况下分别选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环体系；R7选自：C1-C10烷基、烷基芳基和常用前药衍生物A选自：SO2、SO、CHOH；E是(CR8R9)m-W-(CR8R9)n，其中W可以不存在或选自：？？？？CH2、CO、O、S(O)m和NR10，？？？？m是0-2，？？？？n是0-2；其条件是当W是O、S或NR10，则m必须不是0；R8和R9分别选自：H，被0-5个Rb取代的C1-C8烷基，C1-C8烯基，被0-5个Rb取代的C1-C8烷基芳基，被0-5个Rb取代的C3-C13碳环残基，被0-5个Rb取代的含有1-4个选自N、O和S杂原子的5-14元杂环体系，氨基，C1-C8烷基-NR10羟基，R8和R9还可形成被NR10、O、S(O)m间断的环。R10选自：氢，C1-C8烷基C1-C8烷基芳基J1、J2、J3、J4分别选自：CH或N，在环中不超过两个N。