[发明专利]用于治疗与类胰蛋白酶活性有关的疾病的新化合物和组合物

摘要

本发明涉及用作类胰蛋白酶抑制剂的新化合物、其药学上可接受的盐和Ｎ－氧化物、其作为治疗药物的用途以及它们的制备方法。

主权项

1．一种式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐以及N-氧化物：Ⅰ其中：X5是C3-14亚环烷基、C3-14亚杂环烷基、C6-14亚芳基或C5-14亚芳杂环基；X4和X6相互独立地为C0-2亚烷基；X1和X9相互独立地为共价键、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-S(O)2N(R3)-、-N(R3)S(O)2-、-OC(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)O-、-N(R3)C(O)N(R3)-或-OC(O)O-，其中每个R3独立地为氢、C1-3烷基或C3-8环烷基，条件是：X1和X9不全是共价键；X3和X7独立地为-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-S(O)2N(R3)-、-N(R3)S(O)2-、-OC(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)O-、-N(R3)C(O)N(R3)-或-OC(O)O-，其中R3如上所定义；X2和X8独立地为C1-8亚烷基、C1-8亚杂烷基、-X10-X11-或-X11-X10-，其中X10是C0-4亚烷基或C3-4亚杂烷基，而X11是C3-8亚环烷基或C3-8亚杂环烷基；R1是R4-X12-或R5-X13-，其中R4为氨基、脒基、胍基、1-亚氨基乙基或甲基氨基，X12是C4-6亚烷基、C4-6亚杂烷基、氧代C4-6亚杂烷基、氧代C4-6亚烷基或-X14-X15-X16-，其中X15为C3-6亚环烷基、C5-6亚芳杂环基、C3-6亚杂环烷基或亚苯基，X14为Cn14亚烷基，而X16为Cn16亚烷基，其中n14和n16=0、1、2、3或4，R5选自氮杂环丁-3-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、2-咪唑啉-2-基、2-咪唑啉-3-基、2-甲基咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基、5-甲基咪唑-1-基、1-甲基哌啶-3-基、1-甲基哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基、1,4,5,6-四氢嘧啶-4-基和1,4,5,6-四氢嘧啶-5-基和碳环酮或其硫代酮衍生物，该基团可以是未取代的或者是被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、C1-8烷基、C3-14环烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-4烷基、C1-8烷酰基、C1-8烷基氧基、C6-14芳基氧基、C3-14环烷基氧基、C1-4烷基氧基、C1-8烷基硫基、C3-14环烷基硫基、C6-14芳基硫基和-NR6R7的基团取代，其中R6和R7独立地选自氢、C1-8烷基、C1-8烷酰基、C3-14环烷基或C6-14芳基，而X13是C0-6亚烷基、C2-6亚杂烷基、氧代C3-6亚杂烷基、氧代C2-6亚烷基或-X17-X18-X19-，其中X18与上述X15的定义相同，X17为Cn17亚烷基，而X19为Cn19亚烷基，其中n17和n19=0、1或2；而R2为R8-X20-或R9-X21-，其中：R8为氨基、1-亚氨基乙基或甲基氨基，X20为C4-6亚烷基、C4-6亚杂烷基、氧代C4-6亚杂烷基、氧代C4-6亚烷基或-X22-X23-X24-，其中X23与上述X15的定义相同，X22为Cn22亚烷基，而X24为Cn24亚烷基，其中n22和n24=0、1、2、3或4，条件是：当R8是氨基时，X20不是C4-6亚烷基或氧代C4-6亚烷基，而n22不是1、2、3或4，R9与上述R5的定义相同，而X21是C0-6亚烷基、C2-6亚杂烷基、氧代C3-6亚杂烷基、氧代C2-6亚烷基或-X25-X26-X27-，其中X26与上述X15的定义相同，X25为Cn25亚烷基，而X27为Cn27亚烷基，其中n25和n27=0、1或2；其中每个上述定义的亚烷基、亚环烷基、亚杂烷基、亚杂环烷基、亚苯基、亚芳基和亚杂芳基可以是未取代的或者被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、C1-8烷基、C3-14环烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-4烷基、C1-8烷酰基、C1-8烷基氧基、C6-14芳基氧基、C3-14环烷基氧基、C1-4烷基氧基、C1-8烷基硫基、C3-14环烷基硫基、C6-14芳基硫基和-NR6R7的基团所取代，其中R6和R7如上所定义，条件是：在R1、X2、X4、X6、X8和R2中所含的杂原子与X3、X5、X7和X9中所含的杂原子之间没有共价键。