[发明专利]用作神经激肽拮抗剂的螺取代的氮杂环取代的哌嗪子基衍生物

摘要

本发明涉及如下式(Ⅰ)的化合物,其中Z、Rc、y、m、u、Ar1、n、X、Rc’、Ⅰ和Ar2是如说明书所述。这些化合物是神经激肽拮抗剂,这些化合物可用于治疗慢性气道疾病,例如哮喘。

主权项

1.一种下式的化合物：其中每个X独立地选自＝O、(H，H)、＝NRd和＝S；n是0-2，u是0-2；1是0-2；m是1，和y是1-3；或m是2，和y是0；每个Rc独立地选自H、C1-C6烷基和-(CH2)n1-R4，其中n1是1-6，其前提是在基团中不超过一个Rc不是氢；Rd独立地选自H、C1-C6烷基、-CN、-ORa、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基或烯丙基；R4是-ORa，SRa，-CN，或Rc`是H、C1-C6烷基或(CH2)nORa，其前提是不超过一个Rc`不是H；每个Ra和Rb独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基和烯丙基；其前提是当R4是-N(Rb)-C(O)-ORa时，Ra不是H；或当Ra和Rb与相同的氮连接时，则Ra和Rb与和它们相连的氮一起可形成4-7元环；每个R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、-CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F、-NO2、-ORa、-CN、-NRaRb，-SRa，和其前提是在或中Ra不是H；或当R1和R2在环的相邻碳原子上时，它们可形成其中n’是1或2；每个R3独立地选白H、C1-C6烷基，-CF3，-C2F5，Cl，Br，I，F，-ORa，-OCF3或苯基；Ar1是杂芳基或取代的杂芳基、或Q是＝N-或＝CH-；Ar2是杂芳基、取代的杂芳基、或Z是或其中未取代的环中的氮任选地被C1-4烷基或苯基-C1-4烷基季铵化或任选地作为N-氧化物(N-O-)存在；g和h独立地是0、1、2、3、4或5，其前提是g+h等于1、2、3、4或5；v是0、1或2；R26选自：(1)共价键，(2)C1-3亚烷基，其未被取代或被选自＝O、-OH、-OR35、卤素、-CF3、苯基或单、二或三取代的苯基的取代基取代，其中苯基上的取代基独立地选自-OH、-CN、卤素和-CF3，(3)S(O)k，(4)(C1-3亚烷基)-S(O)k，(5)S(O)k-(C1-2亚烷基)，(6)S(O)kNH，(7)S(O)j-NR35，(8)S(O)j-NR35-(C1-2亚烷基)，(9)CONH，(10)CONR35-(C1-2亚烷基)，(11)CO2，和(12)CO2-(C1-2亚烷基)，其中j是1或2和k是0、1或2；R27是-NR37-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，其前提是当R26是共价键和R28是C1-3烷基时，R27必须是NR37；R37选自：(1)H，(2)C1-8直链或支链烷基，其未被取代或被-OR35、＝O、-NHCOR35、-NR35R36、-CN、卤素、-CF3、苯基或取代的苯基单取代或多取代，其中苯基上的取代基选自-OH、-CN、卤素和-CF3；(3)S(O)R38，其中R38是C1-6直链或支链烷基，其未被取代或被选自＝O、-CN、-OR35、-NR35R36、-NR36OR36、卤素、-CF3、苯基或单、二或三取代的苯基的取代基单、二或三取代，其中苯基上的取代基独立地选自-OH、＝O、-CN、-NR35R36、-NR35COR36、卤素、-CF3和C1-3烷基；(4)SO2R38，(5)COR38，(6)CO2R38，(7)CONR36R38；R28选自：(1)共价键，(2)C1-3亚烷基，其未被取代或被选自＝O、-OR35、卤素、-CF3、苯基或单、二或三取代的苯基的取代基取代，其中苯基上的取代基独立地选自-OR35、卤素和-CF3。(3)S(O)k，(4)(C1-3亚烷基)-S(O)k，(5)S(O)k-(C1-2亚烷基)，(6)NHS(O)j，(7)NH(C1-2亚烷基)-S(O)j，(8)S(O)jNR35，(9)S(O)j-NR35-(C1-2亚烷基)，(10)NHCO-(C1-2亚烷基)，(11)NR35CO，(12)NR35-(C1-2亚烷基)-CO，(13)C(CO)，和(14)(C1-2烷基)O(CO)；R29-R30被一起认为是下式环的2个连接原子：所述环是苯基、萘基或杂芳基，而其中苯基、萘基或杂芳基是未取代的或者单、二或三取代的，其中杂芳基选自苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基；并且其中取代基独立地选自：(a)C1-6烷基，其是支链或直链的，未被取代或被羟基单或二取代，(b)＝O，(c)OR35，(d)卤素，(e)CF3，(f)NO2，(g)CN，(h)NR35R36，(i)NR35COR36，(i)NR35CO2R36，(k)NR35S(O)jR36，(l)CONR35R36，(m)COR35，(n)CO2R35，(o)S(O)jR35，(p)杂芳基，或单或二取代的杂芳基，其中杂芳基是如上定义的，并且取代基选自：支链或直链的未被取代或被羟基单或二取代的C1-6烷基、＝O、OR35、CF3、-NO2、CN、NR35R36、NR35COR36、NR35CO2R36、NR35S(O)jR36、CONR35R36、COR35、CO2R35、S(O)jR35和苯基；R35和R36独立地选自：(a)H，(b)C1-6烷基或单或二取代的C1-6烷基，其中取代基独立地选自：未被取代或被-OH、C1-3烷基、-CN、卤素、-CF3或C1-4烷氧基取代的苯基；-OH；＝O、-CN；卤素或-CF3；(c)苯基、吡啶基或噻吩基，或单、二或三取代的苯基、吡啶基或噻吩基，其中取代基独立地选自-OH、C1-4烷基、-CN、卤素和-CF3；(d)C1-3烷氧基，或R35和R36连接在一起形成含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-元单环饱和环，其中环是未取代的或是单或二取代的，其中取代基独立地选自-OH、＝O、-CN、卤素和-CF3；q是1或2；X1是＝O或＝S；R39是-NRb-或-CH2-；R40是H、C1-C6烷基、＝O、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基或烯丙基；J是碳，而R43、R44、R45和R46独立地选自H、-OH、＝O、-NR47R48或-NR47C(O)-NR47′R48，其中-NR47R48的氮任选地被C1-4烷基或苯基-C1-4烷基季铵化或任选地作为N-氧化物存在；或R43和R44，或R44和R45一起形成碳-碳键；或R43和R44或R44和R45或R45和R46与和它们相连的碳原子一起形成芳基或杂芳基环，其中杂芳基是如上定义的，并且其中芳基或杂芳基是未取代的或者单、二或三取代的，其中取代基独立地选自：(a)C1-6烷基，其是支链或非支链的，未被取代或被羟基单或二取代，(b)＝O，(c)OR47，(d)卤素，(e)CF3，(f)NO2，(g)CN，(h)NR47R48，(i)NR47COR48，(j)NR47CO2R48，(k)NR47S(O)jR48，(l)CONR47R48，(m)COR47，(n)CO2R47，(o)S(O)kR47，(p)杂芳基，或单或二取代的杂芳基，其中杂芳基是如上定义的，并且取代基选自：支链或直链的未被取代或被羟基单或二取代的C1-6烷基、＝O、OR47、CF3、-NO2、CN、NR47R48、NR47COR48、NR47CO2R48、NR47S(O)jR48、CONR47R48、COR47、CO2R47、S(O)jR47和苯基；或R43、R44和R45是如上定义的，和J-R46是氧或S(O)i，其中i是0、1或2；和R47、R47′和R48独立地选自：(a)H，(b)C1-6烷基或单或二取代的C1-6烷基，其中取代基独立地选自苯基、-OH、＝O、-CN、卤素或-CF3；(c)苯基、萘基，或单、二或三取代的苯基或萘基，其中取代基独立地选自-OH、C1-3烷基、-CN、卤素和-CF3；和(d)C1-3烷氧基，或R47和R48连接在一起形成含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-元单环饱和环，其中环是未取代的或是单或二取代的，其中取代基独立地选自-OH、＝O、-CN、卤素和-CF3；或它们的任何对映体或非对映体，或它们的可药用的盐。