[发明专利]杂环化合物、其制备、应用以及包含它的药物

摘要

本发明涉及用作白细胞粘合和迁移抑制剂和/或用作属于整合素的粘合受体VLA-4拮抗剂的式I化合物。本发明还涉及其制备方法及涉及式I化合物用于治疗或预防由白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望程度所导致的疾病或者与其相关的疾病，或者其中细胞-细胞或者细胞-基质间的相互作用(这种作用是以VLA-4受体与其配体之间的相互作用作为基础的)起作用的疾病，例如炎性疾病、类风湿性关节炎或变态反应疾病，还涉及式I化合物在制备用于所述疾病的药物中的应用，以及涉及含有这些式I化合物的药物制剂。∴

主权项

1.式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐其中W是R1-A-C(R13)；Y是羰基或硫代羰基；Z是N(R0)；A是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-??烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、(C1-C6)-亚烷基苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基??-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子的二价5-或6-元饱和或不??饱和环基；B是二价基团(C1-C6)-亚烷基，其中二价(C1-C6)-亚烷基可以是未取代的或??者被(C1-C8)-烷基取代；D是C(R2)(R3)；E是R10CO；R是氢或(C1-C8)-烷基；R0是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代??的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或在杂芳基上任意被??取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基；R1是下列基团之一：-O-C(O)-OR22，-O-C(O)-N(R21)-R28，??-O-C(S)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-OR22，??-N(R28)-C(O)-N(R21)-R28，-N(R28)-C(S)-N(R21)-R28，??氰基、卤素或硝基；R2是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基；R3是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代??的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、??R11NH，CON(CH3)R4或CONHR4；R4是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的下列基团一取代或??多取代：羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、??氨基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、卤素、硝基、三氟甲基或??R5基团；R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基??-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环，它可以是芳族的、部分氢化??或全部氢化的，并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫??的杂原子，其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基??团一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨??基或三氟甲基；R10是羟基或(C1-C18)-烷氧基；R11是氢或R12a-O-CO；R12a是(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取代??的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或任意地在杂芳基上??被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基；R13是氢、(C1-C6)-烷基、任意被取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被??取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R21是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取??代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或任意地在杂芳基??上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可以被氟一取代或多取代，??并且如果出现两次或多次R21基团，则它们可以相同或不同；R22是(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取代的??(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或任意地在杂芳基上被??取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可以被氟一取代或多取代，并且??如果出现两次或多次R22基团，则它们可以相同或不同；R28是基团R21之一；b、c、d和f彼此独立地为0或1，但是不能同时都为0；e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6；但是，其中，如果同时具有以下定义：W是4-氰基苯基-C(R13)、Y是羰基、Z是NR0a、B是未取代的亚甲基、R是Ra、b、c和d是1并且e、g和f是0，则D不是C(R2a)(R3a)，其中R0a、Ra和R2a彼此独立地为氢、(C1-C8)-烷基、任意被取代的(C6-C14)-??芳基或在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环??烷基并且R3a是氢、(C1-C8)-烷基、任意被取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基或2-、3-或4-吡啶基。