[发明专利]促进生长激素释放的二肽

摘要

式1化合物是拟生长激素释放肽，它们适用于治疗和预防骨质疏松。

主权项

1、下式化合物及其可药用盐和单个非对映体：其中Z是-COCR1R2CLCOANR4R5；L是NR6、O或CH2；W是氢或者与X结合是苯并稠环，其中W和X连接在一起形成任选地被1～3个独立地选自R3a、T-R3b和R12的取代基取代的苯环；Y是氢、C1-C6烷基、C4-C10环烷基、芳基-K-、苯基-(C1-C6烷基)-K-或噻吩-(C1-C6烷基)-K-，每个环任选地被1-3个独立地选自R3a、R3b和R12的取代基取代，其中K是一个键、O、S(O)m、NR2a；X是OR2、R2，或者X与W结合在一起为苯并稠环，其中W和X连接在一起形成任选地被1～3个独立地选自R3a、-T-R3b和R12的取代基取代的苯环；R1是C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)和C3-C7环烷基(C1-C6烷基)或C1-C5烷基-K1-C1-C5烷基、芳基(C0-C5烷基)-K1-(C1-C5烷基)、(C3-C7)环烷基(C1-C5烷基)-K1-(C1-C5烷基)，其中K1是O、S(O)m、N(R2C(O)、C(O)N(R2)、OC(O)、C(O)O、-CR2＝CR2-或-C≡C-，其中芳基是如下所定义，R2和烷基可进一步被1-5个卤素、S(O)mR2a、1-3个OR2a或C(O)OR2a取代、芳基可以进一步独立地被苯基、苯氧基、芳基烷氧基、卤代苯基、1-3个C1-C6烷基、1-3个卤素、1-2个OR2、亚甲基二氧基、S(O)mR2、1-2个CF3、OCF3、硝基、N(R2)(R2)、N(R2)C(O)(R2)、C(O)OR2、C(O)N(R2)(R2)、SO2N(R2)(R2)、N(R2)SO2芳基或N(R2)SO2R2取代；R2C是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基，并且R2C可以与R1连接在一起形成任选地包含有氧、硫或NR2a的C3-C8环；R2是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基；C1-C6卤代烷基；R2a是氢或C1-C6烷基；R2b是氢、或C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、烷芳基或芳基；R3a是H、F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CH3、OCH3或CF3；R12是H、F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CH3、OCH3或CF3；T是一个键或是苯基或者是含有1～3独立地选自氮、硫或氧的杂原子的5-或6-元杂环3它们各自任选独立地被1-3个选自F、Cl、Br、I、CH3、OCH3和CF3的取代基取代；R3b是氢、CONR8R9、SO2NR8R9、COOH、COO(C1-C6)烷基、NR2SO2R9、NR2CONR8R9、NR2SO2NR8R9、NR2C(O)R9、咪唑基、噻唑基或四唑基；R4和R5独立地为氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中该取代基可以独立地为1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个C1-C10链烷酰氧基、1～3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、2-呋喃基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或者R4和R5可以一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La是C(R2)2、S(O)m或N(R2)、r和s独立地是1～3，R2如上所定义；R6是氢或C1-C6烷基，并且可以与R2C连接在一起形成C3-C8环；R50是4-吗啉代、4-(1-甲基哌嗪基)、C3-C7环烷基或C1-C6烷基，它们各自任选地被1～3个单独地选自F、OH、OCH3、OCF3、CF3和C3-C7环烷基的取代基取代；M是-C(O)-或-SO2-；A1是一个键、C1-C6亚烷基、C1-C6卤代亚烷基或C1-C6羟基亚烷基；A是一个键或是其中X和Y独立地为0～3；Z1是N-R2或O；或Z1是一个键；R7和R7a独立地为氢、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)OR2、C3-C7环烷基、N(R2)(R2)、C(O)N(R2)(R2)；或者R7和R7a可以独立地与R4和R5基团中一个或两个基团连接在一起在末端氮与R7和R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，其中该桥含有1～5个碳原子；或者R7和R7a可以连接在一起形成3-至7-元环。R9是氢、C1-C6烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基、它们各自任选地被1～3个选自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；R8是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1～5个卤素、1～3个羟基、1～3个C1-C10链烷酰氧基、1～3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或者R8和R9可以一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La是(CR2)2、S(O)m或N(R2)、r和s独立地为1～3。F1、B、D和E是碳、氮，其中一个与A1连接在一起，并且F1、B、D和E中剩余的基团中的每一个可以任选地被Raa、Rbb取代；或则如果不与A1相连，F1、B、D和E还可以是硫、氧或羰基；F1、B、D和E可以形成饱和或不饱和环；并且F1、B、D或E中的一个可以任选地不存在以得到饱和或不饱和的5元环；Raa是H、任选地被1～3个卤素取代的C1-C8烷基；或者任选地被1～3个独立地选自卤素、CH3、OCH3、OCF3、CF3和C1-C8烷基芳基的取代基取代的苯基；Rbb得各自任选地被1～3个独立地选自卤素、CH3、OCH3、OCF3、CF3的取代基取代的C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基；C3-C8环烷基；任选地被1～3个独立地选自卤素、CH3、OCH3、OCF3或CF3的取代基取代的苯基；-O-C1-C8烷基；或-S-C1-C8烷基；G、H1、I和J是碳、氮、硫或氧原子，它们形成芳环、部分饱和的环或饱和环；G、H1、I或J中的一个可以任选地不存在以得到5元环；芳基是苯基、萘基或含有1～3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元环；或者由与苯环稠环的、含有1～3个独立地选自氧、硫或氮的杂原子的5-或6-元杂环构成的双环体系，每个芳环任选地和独立地被最多3个选自R3a、R3b和R12的取代基取代；m是0～2；n是0～2；q是0～3。