[发明专利]能够抑制表皮生长因子受体族之酪氨酸激酶的三环化合物

摘要

式(I)的表皮生长因子抑制剂，其中：1)在环结构是线性稠合的6，6(5或6)元三环的情况下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一个是N另一个是C，或者2)当环结构是非线性6，6(5或6)元三环时，Y和Z中的一个是C＝C，C＝N，而Y和Z中的另一个只是两个芳香环之间的键，或者3)当环结构是稠合的6，5(5或6)元三环时，则Y和Z中的一个是N、O或S，而Y或Z中的另一个只是两个芳香环间的键；A、B、D和E可以都是碳，或者其中多达两个可以是氮，这样其余的原子必须是碳，或者A-E中的任何两个相邻位置可以是形成五元稠环单一杂原子即N、O或S，在这种情况下两个剩余原子之一必须是碳，另一个可为碳或氮；X＝O、S、NH或NR⁹，从而R⁹＝低级烷基(1-4个碳原子)、OH、NH₂、低级烷氧基(1-4个碳原子)或低级单烷基氨基(1-4个碳原子)；m＝0-3，且Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。∴

主权项

1.具有下列结构式的化合物、其药用盐或水合物用于制备治疗以抑制表皮生长因子受体家族的酪氨酸激酶为特征的疾病的药物的用途，所述的疾病为癌症、牛皮癣、胰腺炎和肾病，所述药物包括治疗有效量的具有以下结构的化合物以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体：其中：1)Y和Z都是C，都是N或一个是N另一个是C，在这种情况下，环结构是线性稠合的6，6，5或6，6，6元三环，或者2)Y和Z中的一个是C＝C，C＝N，而Y和Z中的另一个只是两个芳香环之间的键，则环结构是非线性6，6，5或6，6，6元三环，或者3)Y和Z中的一个是N、O或S，而Y或Z中的另一个只是两个芳香环间的键，则环结构是稠合的6，5，5或6，5，6元三环；A、B、D和E可以都是碳，或者其中多达两个可以是氮，这样其余的原子必须是碳，或者A-E中的任何两个相邻位置可以是形成五元稠合环的单一杂原子N或S，在这种情况下两个剩余原子之一必须是碳，另一个可为碳或氮，但不包括A和B合起来且D和E分别三个都是氮原子；X＝NH；R¹＝H或C₁-C₄烷基；n＝0、1或2；如果n＝2，R¹可以独立地是连接碳原子上的H或C₁-C₄烷基，并包括连接点上的R和S立构中心；R²是卤素；m＝0-3，其中Ar是苯基；R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氨基、或C₁-C₄烷基氨基；R⁷和R⁸可以独立地为孤对电子、H或C₁-C₄烷基；或二-C₁-C₄-烷基-氨基-C₁-C₄烷基；R¹⁰是H或氨基；如果取代基R¹、R²、R³或R⁴中的任何一个含有手性中心，或者当R¹在连接原子上产生手性中心的情况下，则包括其各自的及作为外消旋和/或非对映异构体混合物的所有立体异构体，其条件是：(1)含A-E的环是芳香的；(2)如果A和B一起为且E为氮，并且Y和Z均不为杂原子，并且X＝NH，n＝1，R¹＝H，Ar＝Ph，则咪唑氮原子之一必须具有选自R³-R⁶基团中除孤对电子或氢外的取代基；(3)如果A-E为碳，Y为一个键，Z为硫，X＝NH，并且n＝0，则Ar不为取代苯基；(4)如果A、B、D和E为碳，R³-R⁶为氢、Y为一个键，R⁷不存在，Z为C＝C，R⁸不存在，R¹⁰为氨基，X为NH，n为0并且m＝0，则Ar不为苯基；(5)如果A、B、D和E为碳，R³-R⁶为氢、Y和Z为氮，R⁷和R⁸不存在，R¹⁰为氢，X为NH，n为0，m为0，则Ar不为苯基；(6)如果A、B、D和E为碳，R⁵-R⁶为氢，R³和R⁴为氢或烷氧基，Y为氮，R⁷为H，Z为一个键，R⁸不存在，R¹⁰为氢或氨基，X为NH，n为0，1或2，R¹为氢，则Ar不为未取代的或被卤素1，2或3取代的苯基；(7)如果A、B、D和E为碳，R³-R⁶为氢，Z为氮，R⁸为氢，Y为一个键，R不存在，R¹⁰为氢，并且X为NH，n为0，1或2，R¹为氢或甲基，m为0，则Ar不为苯基；或(8)如果A、B、D和E为碳，R³-R⁶为氢，甲氧基，氨基，二甲氨基，Y为一个键，R⁷不存在，Z为氧或硫，R⁸不存在，R¹⁰为氢，X为NH，n为0，则Ar不为未取代的苯基。