[发明专利](1H-唑-1-基甲基)取代的喹唑啉衍生物的制法

摘要

(1H-唑-1-基甲基)取代的喹唑啉衍生物，含有这些化合物的组合物，以及治疗患有以上皮组织增生过度和/或分化异常为特征的疾病的哺乳动物的方法。制备(1H-唑-1-基甲基)取代的喹唑啉衍生物的方法。

主权项

1.制备式(I)所示的化合物及其可药用酸加成盐和立体异构体的方法，式中，-X1＝X2-为下列各式所示的二价基：-CH＝CH-????(x)，-CH＝N-?????(y)，或-N＝CH-?????(z)；R为氢或C1-6烷基；Y为氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、Ar1或Ar2-C1-6烷基；Z为下列各式所示基团：或式中R13、R17和R22分别独立地为氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、?????C1-6烷氧基、Ar2或氨基；R14、R16和R21分别独立地为氢、C1-6烷基、Ar2或Ar2-C1-6?????烷基；R15、R18和R20分别独立地为氢或Ar2-C1-6烷基；R19为氢或C1-6烷基；R23为氢或C1-6烷基；X3为O或S；以及Ar1为苯基、取代的苯基、吡啶基、咪唑基或噻吩基；Ar2为苯基；在Ar1或Ar2中，所述取代的苯基为由1、2或3个各自独立地选自卤素和C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；所述方法的特征在于a)用式(III)的喹唑啉衍生物对式(II)的唑或其碱金属盐进行N-烷基化，式中，R、X1、X2如对式(I)所作的限定，式中，Y和Z如对式(I)所作的限定，W为活性离去基团；b)用式(III)的喹唑啉衍生物对式(II-x)的唑进行N-烷基化，由此得到了式(I-x)化合物，式中Y和Z如对式(I)所定义，W为活性离去基团，式中R如对式(I)所作的限定，P1为保护基，c)用式(III)的喹唑啉衍生物对式(II-y)的唑进行内-N-烷基化，式中Y和Z如对式(I)所作的限定，W为活性离去基团，式中R如对式(I)所作的限定，然后使所得下式所示的三唑鎓盐脱氨基，由此制备式(I-y)化合物，d)在合适的溶剂中由式(V)化合物与式(VI)试剂反应，e)在酸催化剂存在下，在甲酸或甲酰胺类中搅拌并加热式(VII)醛或酮和式(II)唑，进行还原性烷基化反应，f)在反应惰性溶剂中，使式(XIX)中间体与式(XX)羧酸或其官能衍生物进行环化反应，得到了式(I-b-1)化合物，g)在反应惰性溶剂中使式(XXI)中间体环化，得到了式(I-b-1)化合物，h)用式L-C(＝X3)-L(XXII)中L为活性离去基团和X3为O或S的试剂使式(XIX-a)中间体环化，得到了式(I-b-2)化合物，i)在反应惰性溶剂中，在还原剂存在下，使式(XXIII)中间体还原并缩合，得到了式(I-b-2)化合物，式中L1为活性离去基团；j)在反应惰性溶剂中使式(XXIV)中间体与氨反应，得到了式(I-b-3)化合物，k)在反应惰性溶剂中使式(XXVII)中间体与式L-C(＝X3)-L(XXII)试剂缩合，得到了式(I-b-5)化合物，或l)使式(XXVIII)中间体与式R22-COOH(XXIX)的羧酸或其官能衍生物反应，发生环化，得到式(I-b-6)化合物，或者，按技术上已知的基团转化方法随意地使式(I)化合物进行相互转化，并且需要时可用适当的酸处理把式(I)化合物转化成治疗活性的无毒的酸加成盐，或反过来，用碱把酸加成盐转化成游离碱；和/或制备其立体异构体。