[发明专利]后叶加压素拮抗物和催产素拮抗物其制备方法和含有它们的药物

摘要

本发明的目的是提供加压素拮抗物和催产素拮抗物，其中含有的活性成分为通式（１）代表的苯并杂环化合物及其盐，各基团定义详见说明书。

主权项

1.一种通式(1A)、(1B)或(1C)表示的苯并杂环化合物或其药用盐，其中式(1A)为其中R1为氢原子，卤原子，羟基，低级烷酰氧基，可有选自低级烷基和低级烷酰基取代基的氨基低级烷氧基，羧基取代的低级烷氧基，低级烷氧基羰基取代的低级烷氧基或氨基羰基低级烷氧基，其中烷氧基可具有低级烷基取代基；R4可以是由式-NR6R7表示的基团，其中R6是氢原子，低级链烷基或低级链烯基；R7是在苯环上具有卤原子取代的苯甲酰基，式-A-CO-NR11R12表示的基团，其中，A是低级链烯基；R11是氢原子或低级烷基；R12是羟基取代的低级烷基，吡啶基取代的低级烷基，吡啶基，式-A-NR39R40表示的基团，(其中A与上述的相同，R39和R40可以相同也可以不同，它们每个都可以是氢原子，可含羟基取代基的低级烷基；R39和R40也可与其连接的相邻氮原子结合形成饱和的5或6员杂环基，环中可同时含或不含其他的氮原子或氧原子，该杂环可在其环上具有低级烷基)，哌嗪基取代的低级烷基、吡咯基取代的低级烷基，其中哌嗪环或吡咯环上可含有低级烷基作为取代基，吡咯烷基取代的低级烷基，其中吡咯烷环上可含有低级烷基作为取代基，或苯环上含卤原子的苯环；R11和R12也可与连接其上的相邻氮原子结合形成饱和的5员或6员杂环基团，环中可同时含或不含其他氮原子或氧原子；该杂环可以被下面基团取代：低级烷基，低级烷氧基羰基，可含有低级烷基和低级烷酰基取代的氨基，低级烷氧基羰基取代的低级烷基，苯环上可含有卤原子的苯基，氰基取代的低级烷基，低级烯烃基，环氧乙烷基取代的低级烷基，氨基甲酰基取代的低级烷基，含有1-2个选自低级烷基、羟基和胺基取代基的低级烷基，或吡咯烷基羰基取代的低级烷基，式-O-A-CO-NR23R24表示的基团，其中，A与上述的相同；R23是氢原子或低级烷基；R24是由式-B-NR23AR24A表示的基团(其中，B是低级亚烷基；R23A和R24A可相同也可不同，每个都可以是氢原子，低级烷基；R23A和R24A也可与键合其上的相邻氮原子结合形成饱和的5-6员杂环基团，环中可含或不含其他的氮原子或氧原子，R23和R24也可与键合其上的相邻氮原子结合形成饱和的5-7员杂环基团，该杂环基团选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基和高哌嗪基，该杂环基团可含有低级烷基作为取代基，式-O-A-NR27R28表示的基团，其中，A与上述的相同；R27和R28可以相同也可以不同，它们每个都可以是氢原子，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，低级烷基磺酰基，可含有低级烷基作取代基的氨基硫代羰基，式表示的基团(其中，R41是氢原子或氰基；R42是低级烷基或可含低级烷基的氨基)，氨基甲酰基，低级烷氧基羰基，C3-8环烷基，苯环上可含有卤原子的苯基取代的低级烷基，氰基取代的低级烷基，卤原子取代的低级烷基磺酰基，可含低级烷基作为取代基的氨基取代的低级烷基；R27和R28也可与键合其上的相邻氮原子结合形成饱和或不饱和5-10员单环或双环杂环基团，该杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、咪唑基和1，3，4，5，6，7-八氢异氮茚基，并可被下列基团取代：氧代基、低级烷基、低级烷氧基羰基或在杂环上的低级烷酰基或低级烷酰氨基；式-A-NR29R30表示的基团，其中，A与上述定义的相同；R29是氢原子或低级烷基；R30是低级链烯基，C3-8环烷基或低级炔基；R29和R30也可与键合其上的相邻氮原子结合形成饱和的5-6员杂环基团，环中可含或不含有其他的氮原子或氧原子；该杂环基团被下列基团取代：含低级烷酰基的氨基，低级烷基磺酰基，低级烷氧基羰基或可含有低级烷基的氨基羰基，卤原子取代的低级烷基，咪唑基取代的低级烷基，1，2，4，-三唑基取代的低级烷氧基，1，2，3，4-四唑基取代的低级烷氧基，1，2，3，5-四唑基取代的低级烷氧基，1，2，3，4-四唑基取代的低级烷基，1，2，3，5-四唑基取代的低级烷基，1，2，4-三唑基取代的低级烷基，羧基取代的低级烷氧基，低级烷氧基羰基取代的低级烷氧基，吡啶硫代基取代的低级烷氧基，嘧啶硫代基取代的、在嘧啶环上可含低级烷基的低级烷氧基，咪唑硫代基取代的低级烷氧基，吡啶亚磺酰基取代的低级烷氧基，吡啶磺酰基取代的低级烷氧基，咪唑亚磺酰基取代的低级烷氧基或咪唑磺酰基取代的低级烷氧基；R5是氢原子或羟基；R2是氢原子，低级烷基，羟基，卤原子或低级烷氧基；R3是式示的基团，其中，R13是氢原子，羟基，氨基甲酰基，低级烷基，在哌嗪环的4-位上含有烷酰基的哌嗪基取代的低级烷氧基，咪唑基取代的低级烷氧基，在哌啶环上含有低级链烷酰氨基的哌啶基取代的低级烷氧基，1，2，4-三唑基取代的低级烷氧基，可含有低级烷基的脲基取代的低级烷氧基，或可含有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷氧基；m是0或1到3的整数，含有1到3个从下列基团中选出的基团的苯基取代的低级烷酰氨基：卤原子，低级烷氧基，低级烷基，硝基，式表示的基团，其中，n是1或2，式表示的基团，假设，当R1为氢原子或卤原子；R4是羟基取代的低级烷氧基，低级烷氧基羰基取代的低级烷氧基，或式-O-A-NR27R28表示的基团，其中，A与上述定义的相同；R27和R28相同或不同，它们每个都可是氢原子或低级烷基；且R5是氢原子或羟基；此外，当R3是式基团时，则R13应是氨基甲酰基，在哌嗪环的4位含有低级烷酰基的哌嗪基取代的低级烷氧基，咪唑基取代的低级烷氧基，在哌啶环上含有低级烷酰氨基的哌啶基取代的低级烷氧基，1，2，4-三唑基取代的低级烷氧基，或可含低级烷基的脲基取代的低级烷氧基，且m为一个1-3的整数；或此外，当R11和R12在含或不含别的氮原子或氧原子的情况下与相邻的氮原子结合形成饱和的杂环基团、且该杂环基团可含有下列基团作为取代基时：低级烷基，低级烷氧基羰基，可能含有低级烷基和低级烷酰基的氨基，那么该由R11和R12结合形成的饱和杂环基团应该是7员杂环基团，式(1B)为其中，R1是氢原子，卤原子，羟基，低级链烷酰氧基，可含有低级烷基和低级烷酰基的氨基取代的低级烷氧基，羧基取代的低级烷氧基，低级烷氧基羰基取代的低级烷氧基，可含有低级烷基的胺基羰基低级烷氧基；R4是氢原子；式-NR6R7表示的基团，其中，R6和R7相同或不同，它们每个都可是氢原子，低级烷基，低级链烯基；低级链烯氧基；羟基取代的低级烷基；式-O-CO-A-NR8R9表示的基团，其中，A是低级亚烷基；R8和R9相同或不同，它们每个都可以是氢原子或低级烷基；R8和R9也可与键合其上的相邻氮原子结合形成饱和或不饱和5-6员杂环基团，环上可含或不含其他的氮原子或氧原子，该杂环基团可在杂环上被低级烷基取代；式-O-R10表示的基团，其中，R10是选自甲硫氨酰基，脯氨酰基和赖氨酰基的氨基酸残基；低级烷氧基羰基取代的低级烷基；羧基取代的低级烷基；式-A-CO-NR11R12表示的基团，其中，A与上述定义的相同，R11和R12相同或不同，它们每个都可是氢原子，低级烷基，在哌啶环上可含有苯基取代的低级烷基的哌啶基，或氨基甲酰基取代的低级烷基，R11和R12还可与键合其上的相邻氮原子结合形成饱和的5-6员杂环基团，其中含或不含别的氮原子或氧原子；该杂环基团可被下列基团取代：低级烷基，低级烷氧基羰基，可含有低级烷基和低级烷酰基取代基的胺基；或-O-A-CO-NR23R24，其中，A与上述定义的相同；R23是氢原子，R24是一个羧基取代的低级烷基，或在哌啶环上可含有低级烷基的哌啶基，在吡咯烷环上含有低级烷氧基羰基的吡咯烷基羰基取代的低级烷氧基，低级烷氧基取代的低级烷酰氧基，式-B-O-CO-A-NR25R26表示的基团(其中，A与上述定义的相同，B是低级亚烷基，R25和R26相同或不同，它们每个都可是氢原子或低级烷基)；可含有低级烷基氨基取代的低级亚烷基；式-O-A-NR27R28表示的基团，其中，A与上述定义的相同；R27和R28也可与键合其上的相邻氮原子结合形成饱和或不饱和的5-10员单环或双环杂环基团，该杂环基选自吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基、吗啉代基、咪唑基和1，3，4，5，6，7-八氢异氮茚基，并可被下列基团取代：氧代基、低级烷基、低级烷氧基羰基或在杂环上的低级烷酰基；氰基；氰基取代的低级烷基；苯环上可含有低级烷基的苯磺酰氧基；含羟基的低级烷氧基；式-A-NR29R30表示的基团，其中，A与上述定义的相同；R29和R30可与键合其上的相邻氮原子结合形成饱和的5-6员杂环基团，环上可含或不含别的氮原子或氧原子，该杂环基可被下列基团取代：低级烷基，低级链烷酰基，可任选含有低级烷基的氨基；苯环上可含有低级烷基的苯磺酰氧基取代的低级烷基；邻苯二甲酰亚胺基取代的低级烷基；R5是氢原子或羟基；R4和R5可结合共同形成氧代基、一个低级烷氧羰基取代的低级亚烷基或氰基取代的低级亚烷基；R2是氢原子，低级烷基，羟基，卤原子或低级烷氧基；R3是式团，其中，R13是羟基，咪唑基取代的低级烷氧基，哌啶环上含有低级烷酰氨基的哌啶基低级烷氧基，1，2，4-三唑基取代的烷氧基，可含有低级烷基的脲基取代的低级烷氧基，可含有低级烷基的氨基取代的低级烷氧基；m是0或1到3的整数；式表示的基团，其中，n是1或2，或式表示的基团；假设，当R1是氢原子或卤原子；R4是氢原子，式-NR6R7表示的基团，其中，R6和R7与上述定义的相同；式-O-CO-A-NR8R9表示的基团，其中，A与上述定义的相同；R8和R9相同或不同，它们每个都可以是氢原子或低级烷基；或羟基取代的低级烷基；R5是氢原子或羟基，或R4和R5可结合形成氧代基；且当R3是式表示的基团时，则R13应该是咪唑基取代的低级烷氧基，在哌啶环上含有低级链烷酰氨基的哌啶基取代的低级烷氧基，1，2，4-三唑基取代的低级烷氧基或可含有低级烷基的脲基取代的低级烷氧基，且m是1-3的整数，式(1C)为其中，R1是氢原子、卤原子、羟基、低级烷基酰氧基、氨基低级烷氧基、后者可带有选自下列基团的取代基：低级烷基及低级烷酰基、羧基取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基取代的低级烷氧基、或氨基羰基低级烷氧基，其上可带有低级烷基作取代基；R4是氢原子；式-NR6R7的基团，其中R6及R7相同或不同，分别为氢原子、低级烷基、低级烯基或苯环上有卤原子取代的苯甲酰基；低级烯氧基；羟基取代的低级烷基；式-O-CO-A-NR8R9的基团，其中A为低级亚烷基，R8和R9相同或不同，分别为氢原子或低级烷基，R8和R9还可在含或不含其它氮原子或氧原子的情况下，与相邻键合的氮原子结合形成饱和或不饱和的5-6员杂环基团，所说杂环基团可被低级烷基取代；或-OR10基团，其中R10为选自甲硫氨酰基、脯氨酰基和赖氨酰基的氨基酸残基；低级烷氧羰基取代的低级亚烷基；低级烷氧羰基取代的低级烷基；羧基取代的低级烷基；式-A-CO-NR11R12的基团，其中A如上所定义，R11和R12相同或不同，分别为氢原子、可有羟基取代的低级烷基、哌啶环上可有苯基低级烷基取代的哌啶基、氨基甲酰基取代的低级烷基、吡啶基取代的低级烷基、吡啶基、式-A-NR39R40的基团(其中A为低级亚烷基；R39和R40相同或不同，分别为氢原子或可有羟基取代的低级烷基；R39和R40可以进一步在有或没有其它氮原子或氧原子参加下，与相邻键合的氮原子结合形成饱和5-6员杂环基，在所说杂环上可含有低级烷基取代基)、吡嗪基取代的低级烷基，吡嗪环上可有低级烷基取代基、吡嗪基取代的低级烷基、吡嗪环上可有低级烷基取代、吡咯基取代的低级烷基，吡咯环上可有低级烷基取代基、吡咯烷基取代的低级烷基，吡咯烷环上可有低级烷基取代、或苯环上可有卤原子取代的苯基；R11和R12也可以在有或没有其它氮原子或氧原子参加下，与相邻键合的氮原子结合形成5-7元饱和杂环，此杂环上可被下列基团取代：低级烷基、低级烷氧羰基、可被选自低级烷基和低级烷酰基的基团取代的氨基、低级烷氧羰基取代的低级烷基、苯环上可有卤原子取代的苯基、氰基取代的低级烷基、低级烯基、环氧乙烷基取代的低级烷基、氨基甲酰基取代的低级烷基、具有1-2个选自下列基团的取代基的低级烷基：羟基及可被低级烷基或吡咯烷基羰基低级烷基取代的氨基；式-O-A-CO-NR23R24的基团，其中A如上所定义；R23为氢原子或低级烷基，R24为一个低级烷氧羰基取代的低级烷基、羧基取代的低级烷基、吡啶环上可有低级烷基取代的哌啶基、式-B-NR23AR24A的基团(其中B为低级亚烷基；R23A和R24A相同或不同，分别为氢原子或低级烷基；R23A和R24A也可以在有或没有其它氮原子或氧原子参加下，与相邻键合的氮原子结合形成5-6元饱和杂环基)，R23和R24也可以在有或没有其它氮原子或氧原子参加下，与相邻键合的氮原子结合形成5-7元饱和杂环基，该杂环基团选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基和高哌嗪基；吡咯烷基羰基低级烷氧基，吡咯烷环上有低级烷氧羰基取代；低级烷氧基取代的低级链烷酰氧基；式-B-O-CO-A-NR25R26的基团，其中A如上所定义；B为低级亚烷基；R25和R26相同或不同，分别为氢原子或低级烷基；氨基取代的低级亚烷基，可有低级烷基取代；式-O-A-NR27R28所示基团，其中A如上所定义；R27和R28相同或不同，分别为氢原子、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷基磺酰基、可有低级烷基取代的氨基硫代羰基、式所示的基团(其中R41为氢原子或氰基；R42为低级烷基或可被低级烷基取代的氨基)、氨基甲酰基、低级烷氧羰基、C3-8环烷基、苯环上可有卤原子取代的苯基低级烷基、氰基取代的低级烷基、卤原子取代的低级烷基磺酰基、氨基取代的低级烷基，其上可有低级烷基取代基；R27和R28也可与它们所键合的相邻氮原子形成饱和或不饱和的5-10元单或双杂环；此杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、咪唑基和1，3，4，5，6，7-八氢异氮茚基，且可被氧代基、低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷酰基或低级烷酰氨基取代；氰基；氰基取代的低级烷基；苯环上可有低级烷基取代基的苯磺酰氧基；有羟基的低级烷氧基；式-A-NR29R30基团，其中A如上所定义，R29为氢原子或低级烷基，R30为低级烯基、C3-8环烷基或低级炔基，R29和R30也可以在有或没有其它氮原子或氧原子参加下，与相邻键合的氮原子形成5-6元饱和杂环，此杂环上可被低级烷基、低级烷酰基、可被选自低级烷基及低级烷酰基的基团取代的氨基、低级烷基磺酰基、低级烷氧羰基或可被低级烷基取代的氨基羰基；苯环上可有低级烷基取代基的苯磺酰氧基取代的低级烷基；邻苯二甲酰亚胺基取代的低级烷基；氰基取代的低级亚烷基；卤原子取代的低级烷基；咪唑基取代的低级烷基；1，2，4-三唑基取代的低级烷氧基；1，2，3，4-四唑基取代的低级烷氧基；1，2，3，5-四唑基取代的低级烷氧基；1，2，3，4-四唑基取代的低级烷基；1，2，3，5-四唑基取代的低级烷基；1，2，4-三唑基取代的低级烷基；羧基取代的低级烷氧基；低级烷氧羰基取代的低级烷氧基、吡啶硫代基取代的低级烷氧基；嘧啶环上可有低级烷基取代的嘧啶硫代基取代的低级烷氧基；咪唑硫代基取代的低级烷氧基；吡啶基亚硫酰基取代的低级烷氧基；吡啶基磺酰基取代的低级烷氧基；咪唑基亚硫酰基取代的低级烷氧基及咪唑基磺酰基取代的低级烷氧基；R2为氢原子、低级烷基、羟基、卤原子或低级烷氧基；R3为式团，其中R13为卤原子、氢原子、羟基、氨基甲酰基、低级烷基、哌嗪基取代的低级烷氧基，哌嗪环4-位上有低级烷酰基、咪唑基取代的低级烷氧基、哌啶基取代的低级烷氧基，哌啶环上有低级酰氨基、1，2，4-三唑基取代的烷氧基、脲基取代的低级烷氧基，它可有低级烷基取代、或氨基取代的低级烷氧基，可有低级烷基取代基；m为0或1-3的整数；带有1-3个选自卤原子、低级烷氧基、低级烷基及硝基的取代基的苯基取代的低级烷酰氨基；下式基团：，其中n为1或2；或下式基团：假定，当R1为氢原子或卤原子，R4为氢原子；下式基团：-NR6R7，其中R6及R7如上所定义，不包括苯环上有卤原子取代的苯甲酰基；下式基团：-O-CO-A-NR8R9，其中A如上所定义，R8和R9相同或不同，分别为卤原子或低级烷基；羟基取代的低级烷基；羧基取代的低级烷氧基；低级烷氧羰基取代的低级烷氧基；或下式基团-O-A-NR27R28，其中A如上所定义，R27和R28相同或不同，分别为氢原子或低级烷基；R5为氢原子或羟基；此外，当R3为下式基团：应为氨基甲酰基、哌嗪基取代的低级烷氧基，哌嗪环4-位上有低级烷基取代基、咪唑基取代的低级烷氧基、哌啶环上有低级烷酰氨基的哌啶基取代的低级烷氧基、1，2，4-三唑基取代的低级烷氧基或可有低级烷基的、脲取代的低级烷氧基，且m是一个1-3的整数。