[发明专利]咪唑并[1，2-a][吡咯并，噻吩并或呋喃并][3，2-a]吖庚因衍生物的制备方法

摘要

本发明涉及了新的咪唑并[1，2-a](吡咯并、噻吩并或呋喃并)[3，2-d]吖庚因及其药学上可接受的加成盐和立体化学异构体，该化合物是有用的抗变应化合物。本发明还涉及含有该类化合物的组合物，使用方法及制备方法。

主权项

1.式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐或立体化学异构体的制备方法，式(I)为：其中：每个虚线分别表示一个任意的键；R1表示氢，C1-4烷基，卤素，被羟基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的乙烯基，羟基C1-烷基，甲酰基，羟基羰基或羟基羰基C1-4烷基；R2表示氢，C1-4烷基，被羟基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的乙烯基，被羟基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基，羟基C1-4烷基，甲酰基或羟基羰基；R3表示氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，苯基或卤素；L表示氢；C1-6烷基，被一个选自羟基，卤素，C1-4烷基氧基，羟基羰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷氧基羰基C1-4烷氧基，羟基羰基C1-4烷氧基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷基氨基羰基，C1-4烷基氨基羰基氨基，C1-4烷基氨基硫代羰基氨基，芳基，芳氧基和芳基羰基的取代基取代的C1-6烷基；被羟基和芳氧基两者取代的C1-6烷基；C3-6链烯基；被芳基取代的C3-6链烯基；其中的每个芳基是苯基或被卤素，氰基，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基羰基取代的苯基，或被C1-4烷氧基羰基或羟基羰基取代的苯基；或者L表示下式基团-Alk-Y-Het1(a-1)，-Alk-NH-CO-Het2(a-2)或-Alk-Het3(a-3)；其中：Alk表示C1-4亚烷基；Y表示O，S或NH；Het1，Het2和Het3各自表示可任意被一个或两个C1-4烷基取代基取代的呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基或咪唑基；可任意被甲酰基，羟基C1-4烷基，羟基羰基，C1-4烷氧基羰基或被一个或两个C1-4烷基取代基取代的吡咯基或吡唑基；可任意被氨基或C1-4烷基取代的噻二唑基或噁二唑基；可任意被C1-4烷基，C1-烷氧基，氨基，羟基或卤素取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或哒嗪基；咪唑并〔4，5-c〕吡啶-2-基；并且Het3也可以表示被C1-4烷基取代的4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑基，2-氧代-3-噁唑烷基，2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基，或下式的基团。其中：R4表示氢或C1-4烷基；以及A-Z表示S-CH＝CH，S-CH2-CH2，S-CH2-CH2-CH2，CH＝CH-CH＝CH，CH2-CH2-CH2-CH2，-N(CH3)-C(CH3)＝CH-或-CH＝C(CH3)-O-；X表示O，S或NR5；以及R5表示氢，C1-6烷基或C1-4烷基羰基；该方法的特征在于：a).在有酸的存在下使式(II)的醇或式(III)的酮环化；b).使式(IV)中间体(其中W表示一活性离去基团)环化，生成其中的三环部分的中心环不含有一任意键的式(I)化合物；c).在有脱水剂的存在下，使式(V)或式(VI)的醇脱水，生成其中在哌啶基和三环部分之间存在双键的式(I)化合物；d).在有脱水剂的存在下，使式(V)的醇(其中在三环部分的中心环上不含有任意的键)脱水，生成在三环部分具有双键，而三环部分和哌啶是以单键桥接的式(I)化合物；e).在有碱的存在下，使式(I-b)中间体(其中T表示下式的咪唑并〔1，2-a〕(吡咯并，噻吩并或呋喃并)〔3，2-d〕吖庚因部分)与C1-4烷基氯代甲酸酯在反应情性溶剂中进行反应，生成式(VII-a)化合物，后者在有酸或碱的存在下可被水解成式(I-c)化合物；f).使式(I-b)化合物与α-卤代-C1-4烷基氯代甲酸酯在反应惰性溶剂中进行反应，生成式(I-c)化合物；g).在有氢和催化剂的存在下，使式(I-d)化合物在反应惰性溶剂中，通过催化氢化而脱去苄基；h).在有碱或无碱存在下，使式(I-c)化合物与式(VIII)的试剂在反应惰性溶剂中进行N-烷基化反应；i).在有碱的存在下，使式(I-c)化合物与式L2＝0(IX)的试剂(其中L2表示可任意被取代的在同一碳原子上的二价C1-6亚烷基基团)在反应惰性溶剂中进行还原性N-烷基化反应；j).使式(I-c)化合物与式(X)的试剂在反应惰性溶剂中进行反应；k)使式(I-c)化合物与式(X)的环氧化物(其中R6表示氢，C1-4烷基或芳氧基C1-4烷基)在反应惰性溶剂中进行反应；l).在有碱的存在下，使式(I-k)化合物与式(XII)的试剂在反应惰性溶剂中进行反应；m).在有碱的存在下，使式(VII-d)化合物与式(XIII)的试剂在反应惰性溶剂中进行反应；n).使式(VII-b)化合物与式(XIV)的羧酸在反应惰性溶剂中进行N-酰基化反应；o).使式(VII-b)化合物与C1-4烷基异(硫)氰酸酯在反应惰性溶剂中进行反应；p).在有脱水剂的存在下，使式(VII-b)化合物与二硫化碳反应，生成式(VII-e)化合物，后者可与3，4-二氨基吡啶在反应惰性溶剂中进行反应，生成式(VII-f)化合物，后者可在有金属氧化物存在下环化成式(I-n)化合物；q).使式(VII-e)化合物或相应的异氰酸酯与C1-4烷基胺在反应惰性溶剂中进行反应；r).使式(VII-b)化合物与式(XV)的试剂在反应惰性溶剂中反应，生成式(VII-g)化合物，后者在酸性水溶液中被环化成式(I-c)化合物；s).式(VII-b)化合物与式(XVI)的试剂在有酸的存在下进行反应，生成式(I-p)化合物；t).使式(I-r)化合物与式(XVII)的试剂(其中R5-a是C1-6烷基或C1-4烷基羰基)在反应惰性溶剂中进行反应；u).使式(I-t)化合物与卤化剂一起在反应惰性溶剂中进行卤化反应；v).在有甲酰化试剂存在下，使式(I-t)化合物甲酰化，生成式(I-u)化合物；后者可任意在反应惰性溶剂中被还原剂还原成相应的醇；w)使式(I-u)化合物与氧化剂在反应惰性溶剂中进行反应；x).在有碱的存在下，使式(I-u)化合物与式(XVIII)的试剂进行反应，生成式(I-x)化合物；在有酸或碱的存在下，后者可任意被水解成相应的羟基羰基化合物；以及如果需要，可根据现有技术中已知官能团转换反应使式(I)化合物相互彼此转化，进一步地，如果需要，可用酸或碱处理，将式(I)化合物转化成具有治疗活性的无毒的加成盐形式；或者相反地，分别用碱或酸将盐转化成游离碱或酸；和/或制备其立体化学异构体形式。