[发明专利]用作白细胞三烯拮抗物的不饱和羟烷基喹啉羧酸

摘要

具有式Ⅰ的化合物$为白细胞三烯拮抗物和白细胞三烯生物合成抑制剂。这些化合物可用作止喘剂，抗过敏剂，消炎剂以及细胞保护剂。它们也可用于治疗心绞痛、大脑性痉挛、肾小球肾炎、肝炎、内毒素血症、眼色素层炎，以及同种移植排斥。

主权项

1．式Ⅰ化合物以及其药学上可接受的盐的制备方法Ⅰ其中：R1代表H，卤素，-CF3,-CN,-NO2，或N3；R2代表低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，-CF3,-CH2F,??-CHF2,CH2CF3，取代或未取代苯基，取代或未??取代苄基，取代或未取代的2-苯乙基，或两个R2基团连??结到同一碳上形成含有0-2个杂原子，多至8元的环，其??中所述的杂原子选自O,S，和N；R3代表H或R2；R4代表卤素，-NO2,-CN,-OR3,-SR3,NR3R3,??NR3C(O)R7或R3；R5是H，卤素，-NO2,-N3,-CN,-SR2,-NR3R3,??-OR3，低级烷基，或-C(O)R3；R6代表-(CH2)s-C(R7R7)-(CH2)s-R8或??-CH2C(O)NR12R12；R7代表H或C1-C4烷基；R8代表????A)含有3至12个碳核原子和1或2个选自N,S或????????O的杂核原子的单环或二环杂环基，且杂环基中????????每个环由5或6个原子构成，或??????B)基团W-R9；R9含有多至20个碳原子并代表(1)烷基或(2)有机非环或环???中含有不超过1个杂原子的单环羧酸的烷酰基；R11代表低级烷基，-C(O)R14，未取代苯基或未取代苄基；R12代表H,R11，或两个R12基团连结到同一氮上形成含有1-2???个选自O,S和N的杂原子的5或6元环；R13代表低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，-CF3或取代或未???取代苯基，苄基，或2-苯乙基；R14代表H或R13；R16代表H,C1-C4烷基，或OH；R17代表低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，或取代或未取代的苯???基，苄基，或2-苯乙基；R18代表低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，-CF3或取代或未???取代的苯基，苄基，或2-苯乙基；R19代表低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，-CF3或取代或未???取代的苯基，苄基，或2-苯乙基；R20代表H,C1-C4烷基，取代或未取代的苯基，苄基，苯乙基，???或吡啶基，或两个R20基团连结到同一氮上形成含有1-???2个选自O,S和N的杂原子的5或6元饱和环；R21代表H，或R17；R22代表R4,CHR7OR3，或CHR7SR2；m为0-8；m1为2或3；n及n1各自独立为0或1；p及p1各自独立为0-8；当r代表1且X2代表O,S,S(O)或S(O)2时，m+n+???p代表1-10；当r代表1且X2代表CR3R16时，m+n+p代表0-10；当r代表0时，m+n+p代表0-10；m1+n1+p1代表2-10；r及r1各自独立代表0或1；s代表0-3；Q1代表-C(O)OR3,1H(或2H)-四唑-5-基，-C??(O)OR6,-C(O)NHS(O)2R13,-CN,??-C(O)NR12R12,-NR21S(O)2R13,-NR12??C(O)NR12R12,-NR21C(O)R18,-OC(O)??NR12R12,-C(O)R19,-S(O)R18,-S(O)2??R18,-S(O)2NR12R12,-NO2,-NR21C(O)??OR17,-C(NR12R12)=NR12,-C(R13)=??NOH；Q2代表OH；W代表O,S，或NR3；X2及X3各自独立为O,S,S(O),S(O)2，或CR3R16,??条件是其中至少一个为S，或SO2；Y代表-CR3=CR3-,-C≡C-；Z1及Z2各自独立为-HET(-R3-R5)-；HET代表苯，吡啶，呋喃，或噻吩双基；该方法包括：(1)(a)将式A化合物中的羟基转化成离去基团：A其中Q2为任选被保护的OH；(b)在碱存在下用式B化合物处理步骤(a)的产物：HS(CR32)mZ1n(CR3R22)pQ1B以及(c)任选除去OH的保护基而得到式Ⅰ化合物；或(2)(a)将式C化合物中的羟基转化成离去基团：C(b)在碱存在下用式(B)化合物处理步骤(a)的产物：HS(CR32)mZ1n(CR3R22)pQ1???????????????????????????B以及(c)用式R3M中M为锂或镁的化合物处理步骤(b)的产物而得到式Ⅰ化合物；或(3)(a)将式D化合物中的羟基转化成离去基团：D其中R为低级烷基；(b)在碱存在下用式B化合物处理步骤(a)的产物：???HS(CR32)mZ1n(CR3R22)pQ1??????????????????????????????B以及(c)用R3M中M为锂或镁的化合物处理步骤(b)的产物而得到式Ⅰ化合物。