[发明专利]3-芳氧甲基-头孢菌素衍生物，它们的制备和医药上的用途

摘要

式(I)的化合物及其药用盐和酯[其中R1是氢或酰基；R2是氢或C1-C4烷氧基，并且Ar是苯基或取代的苯基]它有价值的杀菌活性，包括杀葡萄球菌属抗二甲氧苯青霉素菌株。本发明也提供了一种制备该化合物的工艺和使用它们的方法和组合物。

主权项

1、一种制备式Ⅰ的化合物或者其药用盐或酯的方法[其中R1代表一个氢原子或一种下述酰基基团：C1-C10链烷酰基团；取代的C1-C10链烷酰基团，它至少有一个如下定义的取代基(a)；C3-C10链烯酰基团；取代的C3-C10链烯酰基团，它至少有一个如下定义的取代基(a)；C3-C10链炔酰基团；碳环芳香羧酰基团，它有7到11个碳原子并且是没有取代的或者至少有一个如下定义的取代基(b)；式Het-CO-基团，其中Het表示4到7个环原子的杂环基团，环原子有1到4个氮和/或氧和/或硫杂原子，该杂环基团是没有取代的或者至少有一个如下定义的取代基(c)；环烷基羰基团，其中环烷基部分有3到7个环碳原子并且是没有取代的或至少有一个如下定义的取代基(b)；和R2代表氢原子或者C1-C4烷氧基团；Ar代表苯基团或者取代的苯基团，它至少有一个如下定义的取代基(b)；取代基(a)：C1-C6烷氧基团；C1-C6烷硫基团；取代的C1-C6烷氧基团，它至少有一个如下述定义的取代基(d)，取代C1-C6烷硫基团，它至少有一个如下定义的取代基(d)；式Het-O-基团，其中Het定义如上；式Het-S-基团，其中Het定义如上；芳氧基团，其中该芳基部分是C6-C10并且是没有取代的或至少有一个如下定义的取代基(e)；芳硫基团，其中该芳基部分是C6-C10，并且是没有取代的或至少有一个如下述定义的取代基(e)；氨基团；单和二烷氨基团，其中该基团或每一个烷基部分有1到6个碳原子；氨基甲酰基团；单烷基和二烷基氨基甲酰基团，其中该基团或每一个烷基部分有1到6个碳原子；羧基团；C2-C11烷氧羰基团；芳氧羰基团，其中该芳基部分是C6-C10并且是没有取代的或至少有一个如下定义的取代基(e)；芳烷氧羰基团，其中该烷基部分是C1-C4，该基团或每个芳基部分是C6-C10，并且是没有取代的或至少有一个如下定义的取代基(e)；C1-C6脂族羧酸酰基团；取代的C1-C6脂族羧酸酰基团，它至少有一个如下定义的取代基(f)；碳环芳香羧酸酰基团；其中芳基部分是C6-C10，并且是没有取代的或至少有一个如下定义的取代基(e)；C1-C6脂族羧酸酰氧基团；取代的C1-C6脂族羧酸酰氧基团，它至少有一个如下定义的取代基(f)；碳环芳香羧酸酰氧基团，其中该芳基部分是C6-C10，并且是没有取代的或至少有一个如下定义的取代基(e)；式Het-CO-O-基团，其中Het定义如上；式Het-CO-NH-基团，其中Het定义如上；C1-C6脂族羧酸酰氨基团；取代的C1-C6脂族羧酸酰氨基团，它至少有一个如下定义的取代代(f)；芳香羧酸酰氨基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个如下定义的取代基(e)；C1-C6烷基亚磺酰基团；C1-C6烷基磺酰基团；芳基亚磺酰基团，其中该芳基部分是C5-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个如下定义的取代基(e)；芳基磺酰基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环并且是没有取代的或至少有一个如下定义的取代基(e)；硝基团；氰基团；卤原子；羟基团；巯基团；式=NOR3基团；有5到7个环原子的杂环基团，这些环原子中1到4个是氮和/或氧和/或硫杂原子，并且是没有取代的或至少有一个如下定义的取代基(c)；C6-C10碳环芳基团，它是没有取代的或至少有一个如下定义的取代基(e)，磺基团，环脂族烃基团，它有5到7个碳原子和一或两个碳一碳双键；环烷基团，它有3到7个环碳原子；R3表示：氢原子；C1-C6烷基团；取代的C1-C6烷基团，它至少有一个如下定义的取代基(g)；C2-C6链烯基团；C2-C6链炔基团；芳烷基团，其中该烷基部分是C1-C4并且该基团有1到3个芳基部分，每个芳基是C6，或者该基团有一个芳基部分，它是C6-C14，所说的芳基部分或多个芳基部分是没有取代的或者至少有一个如下定义的取代基(e)；C3-C7环烷基团；C1-C6脂族羧酸酰基团；取代的C1-C6族羧酸酰基团，它至少有一个如下定义的取代基(f)；芳香羧酸基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环并且是没有取代的或至少有一个如下定义的取代基(e)；式He-CO-基团，其中Het定义如上；C2-C11烷氧羰基团；C4-C8环烷氧-羰基团；芳氧碳基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环并且是没有取代的或至少有一个如下定义的取代基(e)；芳烷氧羰基团，其中该烷基部分是C1-C4并且该基团或每一个芳基团是C6-C10碳环并且是没有取代的或至少有一个如下定义的取代基(e)杂环基团，它有5到7个环原子，环原子中1到4个是氮和/或氧和/或硫杂原子，所说的杂环基团是单环的或稠合到苯环上或稠合到另一个边样的杂环基团上并且是没有取代的或至少有一个如下定义的取代基(e)；2-苯并[C]呋喃酮基团，它是没有取代的或者至少有一个如下定义的取代基(e)；氨基甲酰基团；或单烷基或二烷基氨基甲酰基团，其中该基团或每个烷基团部分有1到6个碳原子；取代基(b)；C1-C6烷基团；C1-C6烷氧基团；C1-C6烷硫基团；取代的C1-C6烷基团，它至少有一个如下定义的取代基(f)；取代的C1-C6烷氧基团，它至少有一个如下定主的取代基(f)；取代的C1-C6烷硫基团，它至少有一个如下定义的取代基(f)；C2-C6链烯基团；C2-C6链炔基团；芳烷氧基团，其中该烷基部分是C1-C4，并且该其团或每一个芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个如下定义的取代基(h)；氨基团；单烷基氨基和二烷基氨基基团，基中该基团或每个烷基部分有1到6个碳原子；氨基甲酰基团；单烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基团，其中该基团或每个烷基部分有1到6个碳原子；羧基团；C2-C11烷氧羰基团；C2-C11烷氧羰氧基团；芳氧羰基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个如下定义的取代基(h)；芳氧羰氧基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或者至少有一个选自如下定义的取代基(b)；芳烷氧基羰基团，其中该烷基部分是C1-C4，并且该基团或每个芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如下定义的取代基(h)；芳烷氧基碳氧基团，其中该烷基部分是C1-C4并且该基团或每个芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如下定义取代基(h)；C1-C6脂族羧酸酰基团；取代的C1-C6脂族羧酸酰基团，它至少有一个选自如下定义的取代基(f)；芳香羧酸酰基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如下定义的取代基(h)；C1-C6脂族羧酸酰氧基团；取代的C1-C6脂族羧酸酰氧基团，它至少有一个选自如下定义的取代基(f)；芳香羧酸酰氧基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如下这义的取代基(h)；C1-C6脂族羧酸酰氨基团；取代的C1-C6脂族羧酰酰氨基团，它至少有一个选自如下定义的取代基(f)；芳香羧酸酰氨基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如下定义的取代基(h)；C1-C6烷基亚磺酰基团；C1-C6烷基磺酰基团；C1-C6烷基磺酰氨基团；芳基亚磺酰基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或者至少有一个如下定义的取代基(h)；芳基磺酰基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如下定义取代基(h)；磺基团；芳基磺酰氨基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如下定义的取代基(h)；C1-C4亚烷基团；C1-C3亚烷基二氧基团；硝基团；氰基团；卤原子；羟基团；和巯基团；取代基(c)氧原子；C1-C6烷基团；羟基团；巯基团；C1-C6烷氧基团；C1-C6烷硫基团；氨基团；单烷基氨基团和二烷基氨基团，其中该基或每个烷基部分有1到6个碳原子；单烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基团，其中该基团或每个烷基部分有1到6个碳原子；C1-C6亚烷基团；取代的C1-C6亚烷基团，它至少有一个选自如下定义的取代基(i)；C1-C6脂族羧酸酰基团；取代的C1-C6脂族羧酸酰基团，它至少有一个如下定义的取代基(d)；芳香羧酸酰基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如下定义的取代基(e)；C1-C6脂族羧酸酰氧基团；取代的C1-C6脂族羧酸酰氧基团，它至少有一个如下定义的取代基(d)；芳香羧酸酰氧基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如下定义的取代基(e)；C1-C6烷硫基团；取代的C1-C6烷硫基团，它至少有一个选自如下定义的取代基(d)；芳硫基团，其中该芳基部分是C6-C10，并且是没有取代的或至少有一个选自如下定义的取代基(e)；C1-C6烷亚磺酰基团；C1-C6烷磺酰基团；芳亚磺酰基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如下定义的取代基(e)；芳磺酸基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个如下定义的取代基(e)；单烷基氨磺酰基团和二烷基氨磺酰基团，其中该基团或每个烷基部分有1到6个碳原子；和磺基；取代基(d)：卤原子，氰基团，氨基团，单烷基氨基团和二烷基氨基团，其中该基团或每个烷基部分有1到6个碳原子，羧基团C2-C7烷氨羰基团，芳氧羰基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个如下定义的取代基(e)，和芳烷氧羰基团，其中该烷基部分是C1-C4，并且该基团或每个芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个如下定义的取工基(e)；取代基(e)，羟基团；C1-C6烷基团；C1-C6烷氧基团，C1-C6氨烷基团，硝基团，氰基团和卤原子；取代基(f)：C1-C6烷氧基团；C1-C6烷硫基团；取代的C1-C6烷硫基团，它至少有一个氨基团和单烷基氨基团和二烷基氨基团，其中该基团或每个烷基部分C1-C6；氨基团，单烷基或二烷基氨基团，其中该基团或每个烷基部分有1到6个碳原子；氨基甲酰基团；单烷基或二烷基氨基甲酰基团，其中该基团或每个烷基部分有1到6个碳原子；羧基团；C2-C7烷氧羰基团；芳氧羰基团；其中该芳基是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少一个如上定义的取代基(e)，芳烷氧羰基团，其中该烷基部分是C1-C4，并且该基团中每个芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如上定义的取代基(e)；C1-C6脂族羧酸酰基团；取代的C1-C6脂族羧酸酰基团，至少有一个选自如上定义的取代基(d)；芳香羧酸酰基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如上定义的取代基(e)；C1-C6脂族羧酸酰氧基团；取代的C1-C7脂族羧酸酰氧基团，它至少有一个选自如下定义的取代基(d)；芳香羧酸酰氧基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如上定义的取代基(e)；磺基团；C1-C6烷基亚磺酰基团；C1-C6烷基磺酰基团；芳香亚磺酰基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如上定义的取代基(e)；芳基磺酸基团，其中该芳基部分是C6-C10；碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如上定义的取代基(e)；硝基团；氰基团；卤原子；羟基团；和巯基团；取代基(g)卤原子；羧基团；C2-C7烷氧端基团；取代的C2-C7烷氧碳基团，它至少有一个选自如上述定义的取代基(d)；芳氧羰基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如上定义的取代基(e)；芳烷氧羰基团，其中该烷基部分是C1-C4，并且该基团或每个基部分是C6-C10碳环，并且是没有取肛的或至少有一个选自如上定义的取代基(e)；C2-C7烷氧羰氧基团；取代的C2-C7烷氧羰氧基团，这至少有一个选自如上定义的取代基(d)；芳氧羰氧基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环并且是没有取代的或至少有一个选自如上定义的取代基(e)；芳烷氧羰氧基团，其中该烷基部分是C1-C4，并且该基团或每一个芳其部分是C6-C10碳环并且是没有取代的或至少有一个选自如上定义的取代基(e)；芳烷氧碳氧基团，其中该烷基部分是C1-C4，并且该基团或每一个芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如上定义的取代基(e)；杂环基团，它有5到7个环原子，环原子中1和4个是选自氮和/或氧和/或硫杂原子，该杂环基团是单环的或稠合到苯环上或稠合到另一个这样的杂环基团上，并且是没有取代的或至少有一个选自如上定义的取代基(c)；C1-C6烷硫基团；取代的C1-C6烷硫基团，它至少有一个选自如上定义的取代基(d)；芳硫基团，其中该芳基部分是C6-C10并且是没有取代的或至少有一个选自如下定义的取代基(e)；C1-C6烷基亚磺酰基团；C1-C6烷基磺酰基团；芳基亚磺酰基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如下定义的取代基(e)；芳基磺酰基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如上定义的取代基(e)；单烷基氨磺酰基团和二烷基氨磺酰基团，其中该基团或每个烷基部分有1到6个碳原子；磺基团；氨基甲酰基团；单烷基氨基甲酰基团和二烷基氨基甲酰基团，其中该基团或每个烷基部分有1和6个碳原子；氨基团；单烷基氨基团和二烷基氨基团，其中该基团或每个烷基部分有1到6个碳原子；C3-C7环烷基团，C6-C10碳环芳基团，它是没有取代的或至少有一个选自如上定义的取代基(e)；取代基(h)C1-C6烷基团C1-C6烷氧基团；C1-C6烷硫基团；氨基团；单烷基氨基和二烷基氨基团其中该基团或每个烷基部分有1到6个碳原子；氨基甲酰基团；单烷基氨基甲酰基团和二烷基氨基甲酰团，其中该基团或每个烷基部分有1到6个碳原子；羧基团；C2-C7烷氧羰基团；芳氧羰基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如上定义的取代基(e)；芳烷氧基羰基团，其中该烷基部分是C1-C4，并且该基团或每个芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如上定义的取代基(e)；C1-C6脂族羧酸酰基团；取代的C1-C6脂族羧酸酰基团，它至少有一个选自如上定义的取代基(d)；芳香羧酸酰基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取取代的或至少有一个选自如上定义的取代基(e)；C1-C6脂族羧酸酰氧基团；取代的C1-C6脂族羧酸酰氧基团，它至少有一个选自如上定义的取代基(d)；芳香羧酸酰氧基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的中至少有一个选自如上定义的取代基(e)；C1-C6烷基亚磺酰基团；C1-C6烷基磺酰基团；芳基亚磺酰基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如上定义的取代基(e)；芳基磺酰基团，其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如上定义的取代基(e)；硝基团；氰基团；卤原子；羟基团；和巯基团；取代基(i)羧基团；氨基甲酰基团；单烷基氨基甲酰基团和二烷基氨基单酰团，其中该基团或每个烷基部分有1到6个碳原子；C2-C7烷氧羰基团；芳氧羰基团；其中该芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有取代的或至少有一个选自如上定义的取代基(e)；芳烷氧羰基团，其中该烷基部分是C1-C4，并且该基团或每个芳基部分是C6-C10碳环，并且是没有了代的或至少有一个选自如上定义的取代基(e)：这个方法包括如下步骤：(a)一种式(Ⅳ)的化合物(其中R2和n定义如上；R5表示氢原子或者羧基保护基团；R6表示氨基保护基团)在三苯膦和一种偶氮二羧酸脂存在下与Ar-OH(其中Ar定义如上)的化合物或者与一种反应基团被保护起来的化合物反应，如果需要，除去任何保护基团，制得式(Ⅲ)的化合物(其中Ar、R2、R5和n定义如上(b)如果需要，用一种R1a-OH的酸(其中R1a表示一个C1-C10链烷酰基团；C1-C10链烷酰基团，它至少有一个如上定义的取代基(a)；C3-C10链烯酰基团；C3-C10链烯酰基团，它至少有一个如上定义的取代基(a)；C3-C6链炔酰基团；碳环芳香羧酸酰基团，这有7到11个碳原子，是没有取代的或至少有一个如上定义的取代基(b)；式Het-CO-基团，其中Het定义如上；或环烷基-羰基团，其中环烷基部分有3和7个环碳原子，并且是没有取代的或至少有一个如上定义的取代基(b)戒用一种它的活性衍生物，酰化如上定义的式(Ⅲ)R7-氨基化合物，得到式(Ⅱ)的化合物)[其中：Ar、R1a、R2和n定义如权利要求1]，如是需要，除去任何保护基因。