[发明专利]治疗哮喘、关节炎等疾病用的取代的苯并二氢吡喃化合物的制品方法

摘要

本发明涉及取代的苯并二氢吡喃及有关化合物的制法，这些化合物由于抑制5-脂氧合酶和/或阻断白三烯受体而可用于预防或治疗哺乳动物的哮喘、关节炎、牛皮癣、溃疡、心肌梗塞及有关疾病；本发明还涉及这些化合物的药物组合物、用这些组合治疗疾病的方法；以及这些化合物的合成中所用的中间体。

主权项

1、一种制备具有下述结构式的外消旋的或旋光活性化合物、它们的可药用的酸加成盐，或者，当化合物含有羧基时，它们的可药用的阳离子盐的方法：式中n为0或1；m为0或1-3的整数；X为O、S、SO或SO2；X1为CH2、O、S、SO或SO2；Y和Y1共同形成一个羰基，或Y和Y1分开，Y为氢原子而Y1为羟基或在生理条件下可水解形成羟基的酰氧基；Z为CH2、CHCH3、CH2CH2或CH2CH2CH2；Z1为CH；R为2-，3-或4-吡啶基、2-，3-，4-或8-喹啉基、2-苯并噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、5-苯并[c]异噻唑基、3-苯并[d]异噻唑基、1-[(C1-C4)烷基]-2-或4-咪唑基、1-[(C1-C4)烷基]-2-苯并咪唑基；或者在碳原子上单取代或被相同或不同的取代基双取代的上述基团之一，所述取代基为溴、氯、氟、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；或者在相邻碳原子间被-O-CH2-O-取代的上述基团之一；R1通过芳碳原子或杂芳碳原子连接，可以为苯基、吡啶基、喹啉基、吡唑基、苯并咪唑基、噻唑基或苯并噻唑基；或者，仅当或X1为CH2或m至少为2时，R1通过杂环氮原子连接，可以为1-吡唑基或者R1为在碳原子上单取代或被相同或不同基团双取代上述基团之一，所述取代基可为溴、氯、氟、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羧基、[(C1-C4)烷氧基]羰基；或在相邻碳原子上被-O-CH2-O-取代的上述基团之一；本方法的特征在于：(a)在碱存在下，使下式化合物：与下式化合物反应R-CH2-X2其中X2为可亲核取代的基团；(b)当Y和Y1分开，Y为氢原子，Y1为羟基时，将预先制备的、其中Y和Y1一起形成羰基的式(Ⅰ)化合物进行还原；(c)当Y和Y1一起形成羰基而X1为O或S时，(i)在乙酸铑(Ⅱ)二聚体存在下，使下式化合物，与下式化合物反应(ii)在碱存在下，使下式化合物与下式化合物反应(d)当Y和Y1一起形成羰基而X1为CH2时，将下式化合物氢化，式中R，R1，X，Z和Z1定义同上；或(e)当X1为SO或SO2时，使预先制备的、其中X1为S的式(Ⅰ)化合物氧化；(f)当Y和Y1分开，Y为氢原子而Y1为酰氧基时，使预先制备的、其中Y和Y1分开，Y为氢原子而Y1为羟基的式(Ⅰ)化合物酰化；并且若需要，(g)将预先制备的式(Ⅰ)化合物转化成它的可药用的酸加成盐，或者当它含有羧基时，将它转化成其可药用的阳离子盐。