[发明专利]三环化合物

摘要

本发明涉及到通式(I)表示的三环化合物，及其可供药用的盐，以及式(I)的化合物或其盐的水合物或溶剂化物，本发明也包括这些化合物、含有这些化合物的药物制剂的制备方法及在上述方法中有用的中间体的制备方法，终产物具有抗菌活性。

主权项

1、制备通式Ⅰ的具有治疗活性的10-取代的-9-氟-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[3，2，1-ij]-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸衍生物及其可供药用的盐以及式Ⅰ化合物或它们的盐的水合物或溶剂化物的相似方法，其中，R1是氢原子或选自低级烷基、苄基和低级烷酰基氧烷基的羧酸保护基；R2是可被氟原子取代的低级烷基；R3是氢原子或可被羟基或二-低级烷基氨基取代的低级烷基，R5是低级烷基而R6是二-低级烷基氨基-低级烷基，或者R5和R6与其邻近的氮原子一起形成-一个哌嗪环，该环可以是被低级烷基、氧基和/或苯基C-取代的，和/或被低级烷基、磺化低级烷基、硝基苄基、氨苄基、羟基-低级烷基、卤素-低级烷基、羧基-低级烷基、低级链烯基和/或被下式所示的基N-取代的，(该式中n=0-2，R8是苯基或可被羧基或苯基取代的低级烷基)；-可以被低级烷基取代的吗啉代环；-硫代吗啉环或1，1-二氧化-硫代吗啉环；-吡咯烷环，该环可以是被氨基、低级烷氨基、低级烷氧基、氨基-低级烷基、低级烷基、羟基、卤素、苄氧羰氨基、低级烷基-哌嗪基、苯基、低级烷氨基-低级烷基、氨基苄氨基和/或下式的基取代的，其中R50和R51是低级烷基；-可以被低级烷基取代的咪唑环；-哌啶环，该环可以是被氨基-低级烷基、羟基、吡咯基、氨基、低级烷基-氨基和/或低级烷氧基取代的；或-六氢-1，4-二氮杂环；该方法包括(a)将通式(Ⅲ)代表的化合物与通式(Ⅳ)代表的胺反应，(Ⅲ)式(Ⅲ)中，R1、R2和R3的定义与前述相同，X′是一卤原子；其中存在的氨基、羟基和/或羧基可被保护，(Ⅳ)式(Ⅳ)中，R5和R6的定义如前，随后，如果需要，再将保护基除去，或者(b)将通式(Ⅴ)代表的化合物和通式为R3-CHO(Ⅵ)的醛类化合物，或它的聚合物、缩醛或烯醇醚反应，(Ⅴ)式(Ⅴ)中，R1、R2、R5和R6和式(Ⅵ)中的R3的定义与前述相同；其中存在的氨基、羟基和/或羧基可被保护，然后，如果必要，再将保护基除去，或者(c)为制备式Ⅰ中R5R6N-是一个如上所述的N-取代的哌嗪环的化合物，可将式Ⅰ中R5R6N-是一个N-未取代的哌嗪基的化合物，(c1)与通式为R70-Y(X)的化合物反应，式(Ⅹ)中Y是一个离去基团，R70是-(CH2)nCOR8、低级烷基、硝基苄基、羟基低级烷基、囟代低级烷基或低级链烯基，或(c2)与通式为R9-CO-CH=CH2(Ⅺ)的Michael接受体反应，式(Ⅺ)中R9是低级烷基，或(c3)与甲醛和甲酸或一种碱金属亚硫酸氢盐反应，或(c4)与通式(Ⅻ)的化合物反应：(Ⅻ)式(Ⅻ)中Z是C2-C3-亚烷基；或(d)为制备式(Ⅰ)中R5R6N-是1，1-二氧-硫代吗啉代基的化合物，可将R5R6N-是硫代吗啉代基的相应化合物氧化；或(e)为制备式(Ⅰ)中R5R6N-是氨基或氨甲基取代的吡咯烷或哌啶环的化合物，可通过苄氧羰氨基化合物或苄氧羰氨甲基化合物进行催化加氢，使具有氨基或氨甲基保护基的相应化合物脱去保护基；或(f)为制备式(Ⅰ)中R5R6N-是卤代吡咯烷环的化合物，可通过卤化与式(Ⅰ)中R1是如上所述的羧基保护基的化合物相应的羟基吡咯烷化合物，如果需要，脱去所述保护基R1；或(g)为制备式(Ⅰ)中R5R6N-是氨苄基哌嗪环的化合物，可将相应的式(Ⅰ)的硝基苄基哌嗪化合物催化加氢使其中的硝基还原；或(h)为制备下式的化合物Ⅰa其中R1-R3的定义如式Ⅰ所示，R50和R51是低级烷基，可将相应的式(Ⅰ)的氨基吡咯烷化合物的氨基与N，N-(二低级烷基)甲酰胺醛缩二甲醇反应；或(i)为制备式(Ⅰ)中R1是羧基保护基的化合物，可使式(Ⅰ)的羧酸进行相应的酯化，或(j)为了制备式Ⅰ化合物的可供药用的盐、水合物或溶剂化物或该盐的水合物或溶剂化物，将式Ⅰ的化合物转变为一种盐、水合物或溶剂化物或转变该盐的水合物或溶剂化物。