[其他]具有抗痴功效的化合物所制药剂及其在预防和治疗认知机能障碍中的应用

摘要

本发明有关具有抗痴(改善认知机能)的新型化合物，ACE抑制剂作为具有抗痴(改善认知机能)的药剂的应用，含有新型化合物和ACE抑制剂的制剂以及用其治疗和预防认识机能障碍的应用。

主权项

1、通式Ⅱ化合物的制备方法A.其中Ⅰ.a)n=1或2；b)R1.为氢；2.具有1～18个碳原子的烷基；3.一个通式CaH(2a-b+1)的脂肪，脂环基，其中双键，如果其数目超过1，则不进行积累，a为2至18的整数，b为2至a的整数；4.一个通式CcH(2c-d-1)的单、双、三、四或五环的非芳烃基，必要时可有支链，其中c为3至20的整数，d为0至(c-2)的偶数；5.具有6～12个碳原子的芳基，该芳基能被(C1～C8)烷基，(C1～C4)烷氧基，羟基，囟素，硝基，氨基，氨甲基、(C1～C4)烷氨基，亚甲基二氧基，羧基，氰基，及/或氨磺酰基单、双或三取代；6.如果n=2，则为(C6～C12)芳基(C1～C8)烷基或二(C6～C12)芳基(C1～C8)烷基，其芳基部分如Ⅰ.b)5.所述均能被取代；或7.具有1～4个碳原子的烷氧基；8.具有6～12个碳原子的芳氧基，如Ⅰ.b)5所述能被取代；9.具有5～7或8～10个环原子的单或双环杂芳氧基或杂芳-(C1～C8)烷基，其中含多至9个环原子碳，1至2个环原子硫或氧，及/或1至4个环原子氮，其杂芳基如同Ⅰ.b)5所述能被取代；10.氨基-(C1～C8)烷基；11.(C1～C4)烷酰氨基(C1～C8)烷基；12.(C7～C13)芳酰氨基(C1～C8)烷基；13.(C1～C4)烷氧羰氨基(C1～C8)烷基；14.(C6～C12)芳基(C1～C4)烷氧羰氨基(C1～C8)烷基；15.(C6～C12)芳基(C1～C4)烷氨基(C1～C8)烷基；16.(C1～C4)烷氨基(C1～C8)烷基；17.二(C1～C4)烷氨基(C1～C8)烷基；18.胍基(C1～C8)烷基；19.咪唑基；20.吲哚基；21.(C1～C4)烷硫基；22.如果n=2，则为(C1～C4)烷硫基(C1～C8)烷基；23.(C6～C12)芳硫基(C1～C8)烷基，其芳基部分如同Ⅰ.b)5所述能被取代；24.(C6～C12)芳基(C1～C8)烷硫基，其芳基部分如同Ⅰ.b)5所述能被取代；25.如果n=2，则为羧基(C1～C8)烷基；26.羧基；27.氨基甲酰基；28.如果n=2，则为氨基甲酰基(C1～C8)烷基；29.(C1～C4)烷氧羰氧基(C1～C8)烷基；30.如果n=1，则为(C6～C12)芳氧基(C1～C8)烷基，其芳基部分如同Ⅰ.b)5所述能被取代；或31.(C6～C12)芳基(C1～C8)烷氧基，其芳基部分如同Ⅰ.b)5所述能被取代；c)R11.为氢；2.具有1～18个碳原子的烷基；3.一个通式CaH(2a-b+1)的脂肪，脂环基，其中双键，如果其数目超过1，则不进行积累，a为2至18的整数，b为2至a的整数；4.一个通式CcH(2c-d-1)的单、双、三、四或五环的非芳烃基，必要时可有支链，其中c为3～20的整数，b为0至(c-2)的偶数；5.具有6～12个碳原子的芳基，如同Ⅰ.b)5.所述能被取代；6.(C6～C12)芳基(C1～C8)烷基或(C7～C13)芳酰基(C1～C8)烷基，二者如同Ⅰ.b)5所述芳基均能被取代；7.具有5～7或8～10个环原子的单或双环，必要时为部分氢化的杂芳基或杂芳-(C1～C8)烷基，其中含多至9个环原子碳，1至2个环原子硫或氧，及/或1至4个环原子氮，其杂芳基如同Ⅰ.b)5所述芳基均能被取代；或8.如果不局限于c)1.-8.，则为必要时受保护的通式R1-CH-(NH2)-COOH的天然α-氨基酸侧链；d)R2和R3可相同或不同，可为1.氢；2.具有1～18个碳原子的烷基；3.一个通式CaH(2a-b+1)的脂肪，脂环基，其中双键，如果其数目超过1，则不进行积累，a为2至18的整数，b为2至a的整数；4.一个通式CcH(2c-d-1)的单、双、三、四或五环的非芳烃基，必要时可有支链，其中c为3～20的整数，d为0至(c-2)的偶数；5.二(C1～C4)烷氨基(C1～C8)烷基；6.(C1～C5)烷酰氧基(C1～C8)烷基；7.(C1～C6)烷氧羰氧基(C1～C8)烷基；8.(C7～C13)芳酰氧基(C1～C8)烷基；9.(C6～C12)芳氧羰氧基(C1～C8)烷基；10.具有6～12个碳原子的芳基；或11.(C7～C20)芳烷基；在d)8.，9.，10.及11.中提及的基团中，其芳基部分如同Ⅰ.b)5.所述均能被取代，以及e)R4和R5与其连接原子共同构成一个具有3至15个环碳原子的单、双或三环杂环系统以及其生理上可相容的盐，Ⅱ.不包括通式Ⅱ化合物及其盐，其中：a)n=1或2；b)R1.氢；2.具有1～18个碳原子的烷基；3.具有2～6个碳原子的链烯基；4.具有3～9个碳原子的环烷基；5.具有6～12个碳原子的芳基，可被(C1～C4)烷基，(C1～C4)烷氧基，羟基，囟素，硝基，氨基，氨甲基、(C1～C4)烷氨基，二(C1～C4)烷氨基，(C1～C4)烷酰氨基，亚甲基二氧基，羧基，氰基及/或氨基磺酰基单，双或三取代；6.具有1～4个碳原子的烷氧基；7.具有6～12个碳原子的芳氧基，如同Ⅱ.b)5所述能被取代；8.具有5～7或8～10个环原子的单或双环杂芳氧基，其中含1至2个环原子硫或氧，及/或1至4个环原子氮，如同Ⅱ.b)5所述能被取代；9.氨基-(C1～C4)烷基；10.(C1～C4)烷酰氨基(C1～C4)烷基；11.(C7～C13)芳酰氨基(C1～C4)烷基；12.(C1～C4)烷氧羰氨基(C1～C4)烷基；13.(C6～C12)芳基(C1～C4)烷氧羰氨基(C1～C4)烷基；14.(C6～C12)芳基(C1～C4)烷氨基(C1～C4)烷基；15.(C1～C4)烷氨基(C1～C4)烷基；16.二(C1～C4)烷氨基(C1～C4)烷基；17.胍基(C1～C4)烷基；18.咪唑基；19.吲哚基；20.(C1～C4)烷硫基；21.(C1～C4)烷硫基(C1～C4)烷基；22.(C6～C12)芳硫基(C1～C4)烷基，其芳基部分如同Ⅱ.b)5所述能被取代；23.(C6～C12)芳基(C1～C4)烷硫基，其芳基部分如同Ⅱ.b)5所述能被取代；24.羧基(C1～C4)烷基；25.羧基，氨基甲酰基；26.氨基甲酰基(C1～C4)烷基；27.(C1～C4)烷氧羰基(C1～C4)烷基；28.(C6～C12)芳酰基(C1～C4)烷基，其芳基部分如同Ⅱ.b)5所述能被取代；或29.(C6～C12)芳基(C1～C4)烷氧基，其芳基部分如同Ⅱ.b)5所述能被取代；c)R11.为氢；2.具有1～6个碳原子的烷基；3.具有2～6个碳原子的链烯基；4.具有2～6个碳原子的链炔烃；5.具有3～9个碳原子的环烷基；6.具有5～9个碳原子的环烯基；7.(C3～C9)环烷基(C1～C4)烷基；8.(C5～C9)环烯基(C1～C4)烷基；9.必要时为部分氢化的具有6～12个碳原子的芳基，如同Ⅱ.b5.所能被取代；10.(C6～C12)芳基(C1～C4)烷基或(C7～C13)芳酰基(C1或C2)烷基，二者如同Ⅱ.b)5.所述，其芳基部分均能被取代；11.具有5～7或8～10个环原子的单或双环的，必要时为部分氢化的杂芳基，其中含1至2个环原子硫或氧，及/或1至4个环原子氮，如同Ⅱ.b)5所述能被取代；或12.如果不局于前述定义，则为必要时受保护的通式R1-CH(NH2)-COOH的天然α-氨基酸侧链；d)R2和R3可相同或不同，可为1.氢；2.具有1～6个碳原子的烷基；3.具有2～6个碳原子的链烯基；4.二(C1～C4)烷氨基(C1～C4)烷基；5.(C1～C5)烷酰氧基(C1～C4)烷基；6.(C1～C6)烷氧羰氧基(C1～C4)烷基；7.(C7～C13)芳酰氧基(C1～C4)烷基；8.(C6～C12)芳氧羰氧基(C1～C4)烷基；9.具有6～12个碳原子的芳基；10.(C6～C12)芳基(C1～C4)烷基；11.(C3～C9)环烷基；或12.(C3～C9)环烷基(C1～C4)烷基，以及e)R4和R5具有Ⅰ.e)中给出的定义；或B.或其中a)n=1或2；b)R1.为氢；2.具有1～8个碳原子的烷基；3.具有2～6个碳原子的链烯基；4.具有3～9个碳原子的环烷基；5.具有6～12个碳原子的芳基，能被(C1～C4)烷基，(C1～C4)烷氧基，羟基，囟素，硝基，氨基，氨甲基、(C1～C4)烷氨基，二(C1～C4)烷氨基，(C1～C4)烷酰氨基，亚甲基二氧基，羧基，氰基及/或氨基磺酰基单，双或三取代；6.具有1～4个碳原子的烷氧基；7.具有6～12个碳原子的芳氧基，如同B.b)5中所述能被取代；8.具有5～7或8～10个环原子的单或双环杂芳氧基，其中含多至9个环原子碳，1至2个环原子硫或氧，及/或1至4个环原子氮，如同B.b)5所述能被取代；9.氨基-(C1～C4)烷基；10.(C1～C4)烷酰氨基(C1～C4)烷基；11.(C7～C13)芳酰氨基(C1～C4)烷基；12.(C1～C4)烷氧羰氨基(C1～C4)烷基；13.(C6～C12)芳基(C1～C4)烷氧羰氨基(C1～C4)烷基；14.(C6～C12)芳基(C1～C4)烷氨基(C1～C4)烷基；5.(C1～C4)烷氨基(C1～C4)烷基；16.二(C1～C4)烷氨基(C1～C4)烷基；17.胍基(C1～C4)烷基；18.咪唑基；19.吲哚基；20.(C1～C4)烷硫基；21.如果n=2，则为(C1～C4)烷硫基(C1～C4)烷基；22.(C6～C12)芳硫基(C1～C4)烷基，其芳基部分如同B.b)5所述能被取代；23.(C6～C12)芳基(C1～C4)烷硫基，其芳基部分如同B.b)5所述能被取代；24.如果n=2，则为羧基(C1～C4)烷基；25.羧基；26.氨基甲酰基；27.如果n=2，则为氨基甲酰基(C1～C4)烷基；28.(C1～C4)烷氧羰基(C1～C4)烷基；29.如果n=2，则为(C6～C12)芳氧基(C1～C4)烷基，其芳基部分如同B.b)5所述能被取代；或30.(C6～C12)芳基(C1～C4)烷氧基，其芳基部分如同B.b)5所述能被取代；c)R1为缬氨酸、亮氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、蛋氨酸、鸟氨酸、环已基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、3-噻吩基丙氨酸、O-(C3～C5)烷基酪氨酸、异亮氨酸、异缬氨酸或C-苯基甘氨酸侧链；d)R2和R3可以相同或不相同，可为1.氢；2.具有1～6个碳原子的烷基；3.具有2～6个碳原子的链烯基；4.二(C1～C4)烷氨基(C1～C4)烷基；5.(C1～C5)烷酰氧基(C1～C4)烷基；6.(C1～C6)烷氧羰氧基(C1～C4)烷基；7.(C7～C13)芳酰氧基(C1～C4)烷基；8.(C6～C12)芳氧羰氧基(C1～C4)烷基；9.具有6～12个碳原子的芳基；10.(C6～C12)芳基(C1～C4)烷基；11.(C3～C9)环烷基；或12.(C3～C9)环烷基(C1～C4)烷基，以及e)R4和R5具有A.Ⅰ.e)的定义；以及生理上可相容的盐，或C.其中a)n，R，R4及R5的定义如上述B，以及b)R1为丙氨酸，赖氨酸或ε-酰基赖氨酸侧链，以及c)R2和R3可相同或不相同，可为丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、新戊基、正己基、异已基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环己烯基、环庚烯基、苯基、α-或β-萘基、2-，3-或4-联苯基、苯乙基、3-苯基丙基、二苯甲基、α-甲基苄基、α-亚甲基苄基、2-，3-或4-苯基苄基、联苄-α-基、苯乙烯基、1-二氢化茚基或9-芴基，其中的苯基或作为所述已知基团之一的部分结构的苯基、必要时可如同A.Ⅱ.b)5.的定义那样被取代，或R2和R3之一为氢，另一个同前述定义，或R2为苄基，R3为苄基，氢或前述定义的一种，其特征在于使各反应成分一起在适宜的溶剂中，必要时在碱及/或偶合助剂存在下相互反应；必要时还原作为中间产物生成的不饱和化合物，如席夫碱；脱除暂时引入以保护反应性基团的保护基；必要时使带一个或多个自由羧基的通式Ⅱ化合物酯化；以及必要时使得到的化合物转化成为其生理上可相容的盐。