[发明专利]一种双靶点构建PROTAC的方法及其用途有效
| 申请号： | 201910489025.5 | 申请日： | 2019-06-05 |
| 公开（公告）号： | CN110357941B | 公开（公告）日： | 2023-03-21 |
| 发明（设计）人： | 王欣;杨嘉怡;范瑾瑾;冯少珍;骆宁 | 申请（专利权）人： | 中山大学附属第一医院 |
| 主分类号： | C07K5/062 | 分类号： | C07K5/062;A61K38/05;A61P13/12;A61P7/06 |
| 代理公司： | 广州三环专利商标代理有限公司 44202 | 代理人： | 郝传鑫;刘飞 |
| 地址： | 510080 *** | 国省代码： | 广东;44 |
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| 摘要： | 本发明提供了一种双靶点构建PROTAC的方法及应用该方法构建的一种双靶点PROTAC具体构建方法和用途，本发明首次提出双靶点设计PROTAC的概念，即通过选择特定的E3，使PROTAC在降解靶蛋白一的同时，因PROTAC对E3的竞争导致该E3天然底物蛋白的降解受阻，即靶蛋白二的升高。采用该方法，本发明首次构建了不仅能够靶向泛素化降解Smad3，还能同时上调HIF‑α蛋白水平的双靶点PROTAC，理论上具有多途径抗纤维化和治疗肾性贫血的肾保护作用。 | ||
| 搜索关键词： | 一种 双靶点 构建 protac 方法 及其 用途 | ||
【主权项】：
1.一种双靶点构建PROTAC的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将细胞内有害蛋白作为第一靶蛋白，筛选与第一靶蛋白特异性结合的小分子化合物，作为第一靶蛋白的识别配体；(2)在天然表达所述第一靶蛋白的细胞内选择保护性蛋白作为第二靶蛋白，以第二靶蛋白的特异性E3连接酶作为PROTAC识别的E3，筛选并确定能与该E3泛素连接酶特异性结合的小分子化合物，作为E3泛素连接酶的识别配体；(3)筛选与步骤(1)中得到的第一靶蛋白的识别配体和步骤(2)中得到的E3泛素连接酶的识别配体都稳定结合的化合物，作为Linker；(4)将步骤(1)中得到的第一靶蛋白的识别配体和步骤(2)中得到的E3泛素连接酶的识别配体通过步骤(3)得到的Linker连接得到双靶点PROTAC。
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