[发明专利]一种基于异构网络的GPCR药物和靶向通路的预测方法

摘要

本发明公开了一种基于异构网络的G蛋白偶联受体(G‑Protein Coupled Receptor,GPCR)药物和靶向通路的预测方法及其生物学用途。该方法基于药物的化学子结构特征、基于药物的SMILES字符串信息特征、通路相关的蛋白质序列特征及通路相关疾病的表型特征的基础上，进而建立药物‑通路异构网络模型，并使用深度置信网络的方法预测药物‑通路相互作用关系。本发明提出的基于异构网络的GPCR药物和靶向通路的预测方法不仅预测精度高，鲁棒性好，而且可以成功预测出部分GPCR药物所作用的通路。该方法可用于药物‑通路相关性评估及临床患者用药参考等用途。

主权项

1.一种基于异构网络模型的GPCR药物和靶向通路预测方法，其特征在于，所述预测方法包括以下步骤：步骤1：构建药物和通路特征矩阵构建药物特征矩阵A1：计算药物的化学子结构相似性药物的化学特性相似性是基于药物的化学子结构的相似性；首先，化学子结构从KEGG数据库中获得，然后运用公式(1)来计算两个药物之间的化学特性相似性，得到化学特性相似性矩阵S_mol；公式(1)为两个药物d_i和d_j之间的化学子结构相似性的计算方法，其化学子结构从KEGG数据库得到，且用0或1表示化学指纹信息的每一维载体，最终每个药物可以得到881维载体，Structure_mol(d)代表药物化学子结构指纹信息的有效位，相当于两个药物指纹的Jaccard score值；A2：计算药物的SMILES字符串信息相似性药物的SMILES特征，它主要用来描述药物的字符串结构规范；首先，通过KEGG数据库中的药物找到PubChem数据库中药物的CID，这些药物的CID提供了其化学结构的SMILES字符串信息，然后，得到这些药物的SMILES字符串信息，并用TF‑IDF方法度量其相似性；SMILES字符串相似度是SMILES字符串信息本身之间的相似性，其主要通过文本挖掘的TF‑IDF算法计算得到；基于文本的TF‑IDF方法可以通过公式(2)表示：公式(2)为基于文本挖掘的TF‑IDF算法计算得到的SMILES字符串信息相似性方法；w表示某个SMILES字符串信息，其中分母加1是为了防止分母为0；TF‑IDF算法倾向于过滤掉无用的SMILES字符串信息，保留重要的SMILES字符串信息；采用S_tf表示药物的SMILES字符串信息特征，并以此作为新加入的药物特征矩阵；构建通路特征矩阵B1：计算通路相关疾病的表型相似性通路相关疾病的表型特性相似性为基于通路空间中药物可治疗的疾病或适应症的相似性；计算疾病的表型相似性，首先通过疾病ID可以得到对应MeSH数据库中的MeSH ID，然后提取每种疾病涉及的MeSH实体属性，接着根据MeSH语义分析的方法来计算通路中相关疾病的表型特征相似性，最后结合通路‑疾病关系矩阵，计算得到S_mt作为通路的疾病表型的相似性矩阵；B2：计算通路相关蛋白序列相似性通路相关蛋白序列相似性为基于通路空间中通路相关的靶标蛋白序列的相似性；从Uniprot数据库中找到通路联系的蛋白质序列，并把这些序列进行序列比对，然后找出最相似的那一条序列用于表示这条通路；最后通过公式(3)计算出两条通路相关的蛋白序列的相似性，得到的结果为所有通路相互关联的蛋白质序列相似性的集合；蛋白质序列可以通过序列比对算法得到，序列比对的含义就是度量元素间相似性的尺度；并可以运用公式(3)来计算两条通路之间的蛋白序列相似性；公式(3)为两个蛋白序列R和T基于一个概率模型来计算靶标蛋白的序列相似性的计算方法；R^[i]，T^[j](0≤i≤|R|，0≤j≤|T|)表示两个蛋白质序列，且都属于所有所述通路相关的蛋白质序列的字符集；对于字符集中的元素或空的字符，并用σ表示两个蛋白序列的相似性得分，F(i,j)表示蛋白序列R的前缀和序列T的前缀之间的最优相似性的比较得分，从而可以得到蛋白质序列的得分矩阵，最后结合通路‑蛋白质序列关系矩阵，计算得到S_p作为通路中有关蛋白序列相似性的矩阵；步骤2：构建药物‑通路预测模型C1：建模并预测通过计算得到药物的特征矩阵S_d，其是药物的化学子结构特征S_mol与药物的SMILES字符串信息特征S_tf的线性组合，用公式(4)计算得到：S_d＝0.5*S_mol+0.5*S_tf                公式(4)通路的特征矩阵S_y，其是基于疾病表型的通路特征S_mt与基于蛋白质序列的通路特征S_p的线性组合，可以用公式(5)计算得到：S_y＝0.5*S_mt+0.5*S_p                 公式(5)以及药物‑通路关系标签矩阵，将三种矩阵结合构建异构网络模型，并运用深度置信网络方法对药物‑通路的异构网络模型进行药物‑通路关系预测，从而分别得到各疾病类型模型所对应的AUC值，概率分布预测值和参数分布情况。