[发明专利]一种ASK1抑制剂的合成工艺

摘要

本发明公开了一种ASK1抑制剂的合成工艺，涉及药物合成技术领域。其技术要点是：本发明通过改进合成步骤和参数，步骤1和2合成化合物3的成本大幅降低；本发明的步骤六的反应更加彻底，收率由56%提高到86%；本发明的步骤七中的肼酯交换反应条件更温和，反应转化率高；本发明的步骤八不需要柱层析，容易纯化得到高纯产品，工艺简单，稳定性好。

主权项

1.一种ASK1抑制剂的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤一，将环丙甲基酮溶解于甲醇中，滴加液溴，反应完毕后经后处理，得到化合物2；步骤二，向反应瓶中加入5‑溴‑4‑氟‑2‑甲基苯胺、化合物2、有机溶剂、碱试剂，加热至回流，过夜，反应完毕经后处理得到化合物3；步骤三，将甲酸加入反应瓶中，恒温在0℃，加入乙酸酐，冰浴保持反应体系温度，滴加化合物3的二氯甲烷溶液,反应完毕经后处理得到化合物4；步骤四，将化合物4、乙酸、乙酸铵加入反应瓶中，升温至110℃，反应过夜，反应完毕经后处理得到化合物5；步骤五，将化合物5溶解于四氢呋喃中，控制温度在‑10℃～0℃，在氮气保护下，加入异丙基氯化镁，在冰浴温度条件下，通入二氧化碳气体，反应完毕经后处理得到化合物6；步骤六，将6‑氨基吡啶甲酸甲酯和化合物6溶于碱性有机溶剂中，控制温度在‑10℃以下，滴加三氯氧磷，搅拌，反应完毕经后处理得到化合物7；步骤七，将化合物7和水合肼溶解于溶剂中，加热至回流，搅拌，反应完毕经后处理得到化合物8；步骤八，在反应瓶中加入化合物8、乙酸、N,N‑二甲基甲酰胺二丙基缩醛、异丙胺、反应溶剂，加热，搅拌，反应完毕经后处理得到ASK1抑制剂；其反应式如下：