[发明专利]一种瑞戈非尼水合物的制备方法

摘要

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种瑞戈非尼水合物的制备方法。所述瑞戈非尼水合物由4‑甲基‑2‑戊酮、4‑氨基‑3‑氟苯酚和N‑甲基‑4‑氯‑2‑吡啶甲酰胺缩合得瑞戈非尼中间体1，再加入4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯异氰酸酯缩合、成盐反应制得瑞戈非尼中间体2，最后于碱性丙酮水溶液中游离水合得瑞戈非尼水合物。本发明一种瑞戈非尼水合物的制备方法，操作简单，容易监控，收率高达90％以上、效率高，适用于大规模工业化生产；所制备的瑞戈非尼水合物杂质含量低，基本没有溶剂残留，显著的缩减了纯化时间，性质稳定，在加速稳定性试验中保持稳定，安全性高。

主权项

1.一种瑞戈非尼水合物的制备方法，其特征在于，所述瑞戈非尼水合物由4-甲基-2-戊酮、4-氨基-3-氟苯酚和N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺缩合得瑞戈非尼中间体1，再加入4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯缩合、成盐反应制得瑞戈非尼中间体2，最后于碱性丙酮水溶液中游离水合得瑞戈非尼水合物；/n所述制备方法包括以下步骤：/nS1、瑞戈非尼中间体1的制备：将4-甲基-2-戊酮、4-氨基-3-氟苯酚和甲苯加入反应釜中，109～114℃条件下，回流分水，TLC监控反应完全后，将反应液降温后于旋转蒸发仪减压浓缩，再加入N-甲基吡咯烷酮、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺和叔丁醇钾，10～25℃搅拌10～15min，开启加热，45～65min升至97～103℃，HPLC监控反应完全后，加入甲苯、纯化水、冰乙酸，设置温度为70～80℃，保温1～1.5h，加入纯化水，控制温度为35～45℃，加入瑞戈非尼中间体1晶种，降低温度至3～8℃，析晶10～12h，将所得结晶洗涤、干燥、纯化、重结晶、干燥，得瑞戈非尼中间体1；/nS2、瑞戈非尼中间体2的制备：将步骤S1所得瑞戈非尼中间体1用四氢呋喃溶解于反应釜中，在氮气保护下，控制温度为20～30℃，加入4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯溶液，25～30℃反应2.5～3h，加入甲醇，25～30℃反应0.5～1h后加入盐酸，于20～30℃反应3～4h，抽滤、洗涤、干燥，得瑞戈非尼中间体2；/nS3、瑞戈非尼水合物的制备：取步骤S2所得瑞戈非尼中间体2加入丙酮和纯化水置于反应釜中，滴加氢氧化钠溶液，35～45℃搅拌至反应液溶清，再加入瑞戈非尼晶种，滴加纯化水后降温至3～8℃，搅拌析晶2～3h，然后离心、洗涤、干燥、溶解、重结晶、干燥，即得；/n其中，所述步骤S1中4-甲基-2-戊酮和4-氨基-3-氟苯酚的重量比为(2～3):1；所述步骤S1中回流分水的分水量需大于等于305g。/n