[发明专利]HPK1抑制剂及其用途

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的HPK1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，本发明还涉及这些化合物的药物制剂、药物组合物及其应用。X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、R1、R2、R3如说明书中所定义。本发明化合物可用于制备治疗或者预防由HPK1介导的相关疾病。

主权项

1.通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：其中，X₁、X₂、X₃、X₄分别独立地选自CR₄或N；X₅选自CR₄或N；X₆选自CR₄R₅、NR₆、O或S；X₇、X₈、X₉分别独立地选自CR₄、CR₄R₅、N、NR₆、O或S；R₄、R₅在每次出现时，分别独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或任选被取代基取代的C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基氨基、(C_1‑6烷基)₂氨基、卤代C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷氧基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、3‑12元环烷基、3‑12元环烯基、芳基、3‑12元杂环基、5‑10元杂芳基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷氧C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基氨基、(C_1‑6烷基)₂氨基、C_1‑6烷基羰基氨基、C_1‑6烷基磺酰氨基；R₆在每次出现时，分别独立地选自氢、羧基、氰基、卤素原子，或任选被取代基取代的C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基氨基、(C_1‑6烷基)₂氨基、卤代C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷氧基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、3‑12元环烷基、3‑12元环烯基、芳基、3‑12元杂环基、5‑10元杂芳基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷氧C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基氨基、(C_1‑6烷基)₂氨基、C_1‑6烷基羰基氨基、C_1‑6烷基磺酰氨基；R₁选自氢、‑NRaRb、‑ORc、‑SO₂‑NRaRb、‑NRa‑SO₂‑Rd、CO‑NRaRb、‑NRa‑CO‑Rd、氰基、硝基、卤素原子、C_1‑6烷基；Ra选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或任选被取代基取代的C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基氨基、(C_1‑6烷基)₂氨基、卤代C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷氧基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、C_1‑6烷基磺酰基、C_1‑6烷基羰基、C_1‑6烷基硫基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷氧C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基氨基、(C_1‑6烷基)₂氨基、C_1‑6烷基羰基氨基、C_1‑6烷基磺酰氨基、3‑12元环烷基、3‑12元环烯基、芳基、3‑12元杂环基、5‑10元杂芳基；Rb选自氢或C_1‑6烷基；Rc选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或任选被取代基取代的C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基氨基、(C_1‑6烷基)₂氨基、卤代C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷氧基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、C_1‑6烷基磺酰基、C_1‑6烷基羰基、C_1‑6烷基硫基、‑Y₁‑Q₁，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷氧C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基氨基、(C_1‑6烷基)₂氨基、C_1‑6烷基羰基氨基、C_1‑6烷基磺酰氨基、3‑12元环烷基、3‑12元环烯基、芳基、3‑12元杂环基、5‑10元杂芳基；Rd选自氢，或任选被取代基取代的C_1‑6烷基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷氧C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基氨基、(C_1‑6烷基)₂氨基、C_1‑6烷基羰基氨基、C_1‑6烷基磺酰氨基、3‑12元环烷基、3‑12元环烯基、芳基、3‑12元杂环基、5‑10元杂芳基；R₂选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或任选被取代基取代的C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基氨基、(C_1‑6烷基)₂氨基、卤代C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷氧基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、C_1‑6烷基磺酰基、C_1‑6烷基羰基、C_1‑6烷基硫基、‑Y₂‑Q₂，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷氧C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基氨基、(C_1‑6烷基)₂氨基、C_1‑6烷基羰基氨基、C_1‑6烷基磺酰氨基、3‑12元环烷基、3‑12元环烯基、芳基、3‑12元杂环基、5‑10元杂芳基；Y₁和Y₂分别独立地选自键、‑(CH₂)n、‑C(O)‑、‑SO_2‑或‑NH‑C(O)‑；Q₁、Q₂分别独立地选自任选被取代基取代的3‑12元环烷基、3‑12元环烯基、芳基、3‑12元杂环基、5‑10元杂芳基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷氧C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基氨基、(C_1‑6烷基)₂氨基、C_1‑6烷基羰基氨基、C_1‑6烷基磺酰氨基、卤代C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷氧基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、C_1‑6烷基磺酰基、C_1‑6烷基羰基、C_1‑6烷基硫基、3‑12元环烷基、3‑12元环烯基、芳基、3‑12元杂环基、5‑10元杂芳基；n为1‑4；R₃选自氢或C_1‑6烷基；条件是，当X₁、X₂、X₃、X₄分别独立地为CR₄，X₅选自N，X₆选自NR₆，X₇、X₈、X₉其中一个为S，另外两个分别独立地为CR₄，R₁为‑NRaRb，Ra和Rb分别独立地为氢时，R₂为‑Y₂‑Q₂，Y₂为键，Q₂为