[发明专利]一种巴瑞替尼的制备方法

摘要

本发明公开了一种巴瑞替尼的制备方法，属于药物制备技术领域，该方法以4‑氯吡咯并嘧啶为起始原料，先进行氨基保护，后与水合肼及丙烯醛“一锅法”取代、关环得到中间4。起始原料1，3‑二溴丙酮和乙二醇缩合得到中间体5，中间体5与乙基磺酰胺缩合得到中间体6，中间体6与氰甲基磷酸二乙酯在强碱下反应制备得到中间体7，中间体4和中间体7在催化剂作用发生加成反应、脱保护得多目标产物1。该工艺反应条件温和，中间体纯化方法简单易行，总收率高达40～55％，适合工业化生产。

主权项

1.一种巴瑞替尼的制备方法，其特征在于：反应步骤为：(1)以4‑氯吡咯并嘧啶为原料，与氨基保护基R进行氨基保护后得到中间态化合物3，后在氧气下和有机溶剂中与水合肼及丙烯醛经“一锅法”取代、环合、重结晶得到化合物4；其中，所述的氨基保护化合物R为二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)，芴甲氧羰酰氯(Fmoc‑Cl)，苄基羰基(Cbz‑C1)；对甲苯磺酰氯(TS‑Cl)，三氟乙酰氯(Tfa‑Cl)；氯代三苯甲烷(Trt‑Cl)，对甲氧基苄溴(PMB‑Br)或对甲氧基苄溴氯(PMB‑C1)；R’为R对应的保护基团，为叔丁氧羰基(Boc)，笏甲氧羰基(Fomc)，苄基羰基(Cbz)，对甲磺酰基(TS)，三氟乙酰氯(Tfa)，氯代三苯甲烷(Trt)，对甲氧基苄基(PMB)；(2)以1，3‑二溴丙酮和乙二醇为原料，在强酸催化下缩合得到羰基保护物化合物5；(3)将步骤(2)所得化合物5与乙基磺酰胺在碱作用下，加热发生环合，得到化合物6；(4)原料氰甲基磷酸二乙酯与步骤(3)中化合物6在强碱下消去得到化合物7；(5)将步骤(1)所得化合物4与步骤(4)所得化合物7在有机溶剂中于催化剂作用下发生加成、脱氨基保护基得到巴瑞替尼。