[发明专利]二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用

摘要

本发明涉及一种二氢嘧啶类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。具体地说，本发明涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中各变量如说明书所定义。本发明还涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐作为药物的用途，尤其是作为治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。

主权项

1.一种化合物，其为如式(I)或(Ia)所示的化合物或如式(I)或(Ia)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、硝基、4‑三氟甲基苯基、3,5‑二(三氟甲基)苯基或三氟甲基；R2为C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基‑C1‑6亚烷基或5‑6个环原子组成的杂环基‑C1‑6亚烷基；R3为C6‑10芳基或者5‑6个环原子组成的杂芳基，其中所述C6‑10芳基和5‑6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、CN、C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷基‑OC(＝O)‑、C1‑6烷基‑OC(＝O)‑C1‑6亚烷基、HOOC‑C1‑6亚烷基、C1‑6烷氧基‑C1‑6亚烷基和C1‑6烷基‑S(＝O)2‑的取代基所取代；W为CH或N；X1为‑C(＝O)‑、‑S(＝O)2‑、‑(O＝)P(OH)‑或‑(CR7R8)j‑；R4为‑(CR7R8)j‑R5‑L‑R6；R5为3‑12个环原子组成的杂环基、C3‑7环烷基、C2‑12炔基、5‑12个环原子组成的杂芳基或C6‑10芳基，其中所述3‑12个环原子组成的杂环基、C3‑7环烷基、C2‑12炔基、5‑12个环原子组成的杂芳基和C6‑10芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、CN、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基、HOOC‑(CR7R8)h‑和C1‑6烷氧基‑C(＝O)‑的取代基所取代；R6为3‑12个环原子组成的杂环基、C3‑7环烷基、C2‑12炔基、5‑12个环原子组成的杂芳基或C6‑10芳基，其中所述3‑12个环原子组成的杂环基、C3‑7环烷基、C2‑12炔基、5‑12个环原子组成的杂芳基和C6‑10芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rw所取代；L为一个单键、‑O‑、‑S(＝O)t‑、‑C(＝O)‑、‑NH‑、‑(CR7R8)j‑或‑O‑(CR7R8)j‑；各Rw独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC‑(CR7R8)h‑、R11C(＝O)‑、RcRdP(＝O)‑、R10‑S(＝O)t‑、R13O‑、R12‑(CR7R8)j‑、氨基、C1‑12烷氧基、C3‑7环烷基、C1‑8烷氧基‑(CR7R8)n‑O‑、C1‑8烷基、羟基C1‑8烷基、C2‑12炔基、C6‑10芳基、3‑10个环原子组成的杂环基或5‑10个环原子组成的杂芳基，其中所述氨基、C1‑12烷氧基、C3‑7环烷基、C1‑8烷氧基‑(CR7R8)n‑O‑中的C1‑8烷氧基、C1‑8烷基、羟基C1‑8烷基、C2‑12炔基、C6‑10芳基、3‑10个环原子组成的杂环基和5‑10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rx所取代；各R10和R11独立地为RaRbN‑、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C3‑7环烷基、3‑12个环原子组成的杂环基、C6‑10芳基或5‑10个环原子组成的杂芳基，其中所述C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C3‑7环烷基、3‑12个环原子组成的杂环基、C6‑10芳基和5‑10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Ry所取代；各R12独立地为OH、HOOC‑、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C3‑7环烷基、3‑12个环原子组成的杂环基、C6‑10芳基或5‑10个环原子组成的杂芳基，其中所述C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C3‑7环烷基、3‑12个环原子组成的杂环基、C6‑10芳基和5‑10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rz所取代；各R13独立地为C1‑8烷基、C3‑7环烷基、5‑10个环原子组成的杂芳基、C6‑10芳基或5‑10个环原子组成的杂环基，其中所述C1‑8烷基、C3‑7环烷基、5‑10个环原子组成的杂芳基、C6‑10芳基和5‑10个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rg所取代；各Rx、Ry、Rz和Rg独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC‑(CR7R8)h‑、R14C(＝O)‑、RcRdP(＝O)‑、R15‑S(＝O)t‑、R16O‑、R17‑(CR7R8)j‑、氨基、C1‑12烷氧基、C3‑7环烷基、C1‑8烷氧基‑(CR7R8)n‑O‑、C1‑8烷基、羟基C1‑8烷基、C2‑12炔基、C6‑10芳基、3‑12个环原子组成的杂环基或5‑10个环原子组成的杂芳基，其中所述氨基、C1‑12烷氧基、C3‑7环烷基、C1‑8烷氧基‑(CR7R8)n‑O‑中的C1‑8烷氧基、C1‑8烷基、羟基C1‑8烷基、C2‑12炔基、C6‑10芳基和3‑12个环原子组成的杂环基和5‑10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1‑8烷氧基、C1‑8烷基、羟基C1‑8烷基、HOOC‑(CR7R8)h‑和C1‑8烷氧基‑(CR7R8)n‑O‑的取代基所取代；各R14和R15独立地为RaRbN‑、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C3‑7环烷基、3‑12个环原子组成的杂环基、C6‑10芳基或5‑10个环原子组成的杂芳基，其中所述C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C3‑7环烷基、3‑12个环原子组成的杂环基、C6‑10芳基和5‑10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1‑8烷氧基、C1‑8烷基、HOOC‑(CR7R8)h‑和C1‑8烷氧基‑(CR7R8)n‑O‑的取代基所取代；各R17独立地为OH、HOOC‑、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C3‑7环烷基、3‑12个环原子组成的杂环基、C6‑10芳基或5‑10个环原子组成的杂芳基，其中所述C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C3‑7环烷基、3‑12个环原子组成的杂环基、C6‑10芳基和5‑10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1‑8烷氧基、C1‑8烷基、HOOC‑(CR7R8)h‑和C1‑8烷氧基‑(CR7R8)n‑O‑的取代基所取代；各R16独立地为C1‑8烷基、C3‑7环烷基、5‑10个环原子组成的杂芳基、C6‑10芳基或5‑10个环原子组成的杂环基，其中所述C1‑8烷基、C3‑7环烷基、5‑10个环原子组成的杂芳基、C6‑10芳基和5‑10个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1‑8烷氧基、C1‑8烷基、HOOC‑(CR7R8)h‑和C1‑8烷氧基‑(CR7R8)n‑O‑的取代基所取代；各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为氢、氘、C1‑8烷基、C2‑8炔基、C1‑8烷氧基、C3‑7环烷基、HOOC‑(CR7R8)h‑、C6‑10芳基‑C1‑4亚烷基或3‑12个环原子组成的杂环基，其中所述C1‑8烷基、C2‑8炔基、C1‑8烷氧基、C3‑7环烷基、C6‑10芳基‑C1‑4亚烷基中的C6‑10芳基和3‑12个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1‑8烷基、(C1‑6烷基)2NC(＝O)‑、C1‑8烷氧基、HOOC‑(CR7R8)h‑和C1‑8烷氧基‑(CR7R8)n‑O‑的取代基所取代；各R7、R8和R9独立地为氢、氘、F、Cl、Br、C1‑6烷基、NH2C(＝O)‑、C1‑6烷基‑OC(＝O)‑、羧基、羧基‑C1‑6亚烷基、羟基C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基，或R7、R8和与它们相连的碳原子一起形成C3‑6环烷基或羰基；各f、m和h独立地为0、1、2、3或4；各n独立地为1、2、3或4；各t独立地为0、1或2；各j独立地为0、1、2或3。