[发明专利]高光学纯度阿法替尼晶型的制备方法

摘要

本发明公开了高光学纯度阿法替尼晶型的制备方法，工艺过程简洁，采用4‑羟基‑6‑氨基‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉和4‑（N,N‑二甲基氨基）‑2‑丁烯酰氯为起始原料制备高光学纯度阿法替尼，经济环保，质量可控，制备过程中的中间产物均不需要柱层析，制备过程不产生难以去除的杂质，制得的高光学纯度阿法替尼化学纯度经高效液相检测达到99.4%以上，最后通过毛细管法得到的高光学纯度阿法替尼晶型，大大提高了高光学纯度阿法替尼晶型产品的质量。 1

主权项

1.高光学纯度阿法替尼的制备方法，其特征在于：先通过以下路线制得高光学纯度阿法替尼，反应路线为：

；

制备方法为：

（1）将反应原料4‑羟基‑6‑氨基‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉①于反应容器内加入N，N‑二甲基甲酰胺（DMF），电磁搅拌至4‑羟基‑6‑氨基‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉①完全溶解，加入碱性催化剂三乙胺与吡啶的混合液，备用；

（2）将反应原料4‑（N,N‑二甲基氨基）‑2‑丁烯酰氯溶于四氢呋喃（THF）中，充分溶解后通过滴液漏斗慢慢滴入步骤（1）的反应容器内，控制反应温度至8～15℃，发生酰胺化反应，得到4‑羟基‑6‑{[4‑（N,N‑二甲基氨基）‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基}‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉②；

（3）将步骤（2）生成的4‑羟基‑6‑{[4‑（N,N‑二甲基氨基）‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基}‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉②与反应原料3‑氯‑4‑氟苯胺混合，加入无机酸液与催化剂，电磁搅拌，于一定压强、一定温度下反应，得到阿法替尼粗品4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑6‑{[4‑(N，N‑二甲基氨基)‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基}‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉③；

（4）将步骤（3）得到的阿法替尼粗品4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑6‑{[4‑(N，N‑二甲基氨基)‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基}‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉③加热溶解于纯水与乙腈中，用活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩除去乙腈与水，当乙腈与水的混合液剩余量为加入4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑6‑{[4‑(N，N‑二甲基氨基)‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基}‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉③重量2～3倍时停止浓缩，0～5℃低温冷却结晶，得到结晶物高光学纯度阿法替尼。

2.根据权利要求1所述的高光学纯度阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的三乙胺与吡啶的体积比为1:1～2。

3.根据权利要求1所述的高光学纯度阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的无机酸液为70%～80%的硫酸溶液，所述催化剂为亚硫酸氢钠，所述反应压强为2.5～3Mpa，反应温度为230℃。

4.根据权利要求1所述的高光学纯度阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的4‑羟基‑6‑氨基‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉①与步骤（2）中的4‑（N,N‑二甲基氨基）‑2‑丁烯酰氯的摩尔比为1:1.1～1.5，所述步骤（3）中的4‑羟基‑6‑{[4‑（N,N‑二甲基氨基）‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基}‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉②与3‑氯‑4‑氟苯胺的摩尔比为1:1.2～1.6。

5.利用根据权利要求1所述的高光学纯度阿法替尼制备高光学纯度阿法替尼晶型，其特征在于：制成所述高光学纯度阿法替尼晶型的制备方法为：

将结晶物高光学纯度阿法替尼溶于有机溶剂中，待搅拌溶解后通过虹吸吸入毛细管当中，此后蜡封住毛细管的一端，置于一定温度与湿度（RH）的空气中进行挥发，制得高光学纯度阿法替尼晶型。

6.根据权利要求5所述的高光学纯度阿法替尼晶型的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N‑甲基吡咯烷酮或叔戊醇、四氢呋喃或甲基叔丁基醚。

7.根据权利要求5所述的高光学纯度阿法替尼晶型的制备方法，其特征在于：所述挥发温度为40～80℃，所述挥发湿度（RH）为30%～50%。