[发明专利]作为TRK抑制剂的杂环化合物

摘要

本发明涉及化合物、含有其的药物组合物、以及它们的制备方法,和其作为TRK抑制剂的用途。所述化合物为式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化合物、多晶型体、异构体、稳定同位素衍生物。本发明还涉及所述化合物用于治疗或预防由TRK介导的相关疾病例如肿瘤的用途以及应用其治疗所述疾病的方法。

主权项

1.一种如式I所示的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐：其中：X₁和X₂之一为C，另一个为N；X₃选自N和CR⁴，优选X₃选自N；Ar选自亚芳基和亚杂芳基，其中所述亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个G1所取代，Ar 优选选自任选被一个或多个G1所取代的6至10元亚芳基和5至10元亚杂芳基，所述6至10元亚芳基例如亚苯基和亚萘基，最优选亚苯基，所述5至10元亚杂芳基优选5元或6元亚杂芳基，例如亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡啶基、亚吡咯基、亚吡啶酮基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚咪唑基、亚四唑基、亚噁唑基和亚异噁唑基，优选亚吡啶基和亚吡啶酮基，更优选1,2‑亚吡啶基和1,3亚吡啶酮基；Y和Z独立选自‑N(R^5a)‑和‑C(R^5bR^5c)‑，条件是Y和Z不同时选自‑N(R^5a)‑，Y优选选自‑N(R^5a)‑，Z优选选自‑C(R^5bR^5c)‑；L₁选自‑NR⁵C(O)‑、‑NR⁵CON(R⁶)‑、‑NR⁵S(O)_m‑和‑NR⁵S(O)_mN(R⁶)‑，其中NR⁵与所述被R¹、R²、R³取代的含氮杂芳基连接，优选地，L₁选自‑NR⁵C(O)‑和‑NR⁵CON(R⁶)‑，其中NR⁵与所述双环的杂环连接；L₂选自C1‑C8亚烷基、C2‑C8亚烯基、C2‑C8亚炔基和C3‑C8亚环基，其中所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环基任选可被一个或多个G2所取代，L₂优选选自任选被一个或多个G2所取代的C1‑C6亚烷基和C2‑C6亚烯基，L₂更优选选自任选被一个或多个G2所取代的C1‑C4亚烷基；L₃选自化学单键、‑O‑和‑N(R^x)‑，L₃优选选自化学单键和‑O‑；R¹、R²、R³各自独立选自氢、卤素、氰基、C1‑C8烷基、C3‑C8环基、3‑8元杂环基、芳基、杂芳基、醛基、‑C(O)R⁷、羧基、烯基、炔基、‑OR⁷、‑NR⁸R⁹ ‑OC(O)NR⁸R⁹、‑C(O)OR⁷、‑C(O)NR⁸R⁹、‑NR⁸C(O)R⁷、‑NR⁷C(O)NR⁸R⁹、‑S(O)mR⁷、‑NR⁸S(O)mR⁷、‑SR⁷、‑S(O)mNR⁸R⁹和‑NR⁷S(O)mNR⁸R⁹，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1‑C8烷基、C3‑C8环基、3‑8元杂环基、‑OR¹⁰、‑NR¹¹R¹²、‑OC(O)NR¹⁰R¹¹、‑C(O)OR¹⁰、‑C(O)R¹⁰、‑C(O)NR¹¹R¹²、‑NR¹¹C(O)R¹⁰、‑NR¹⁰C(O)NR¹¹R¹²、‑S(O)mR¹⁰、‑NR¹¹S(O)mR¹²、‑SR¹⁰、‑S(O)mNR¹¹R¹²和‑NR¹⁰S(O)mNR¹¹R¹²的取代基所取代，优选R²、R³均为氢；更优选R¹、R²、R³均为氢；R⁴选自氢、C1‑C8烷基、C1‑C8卤代烷基、杂烷基、C3‑C8环基、3‑8元单环杂环基、单环杂芳基、单环芳基、烯基和炔基，优选R⁴选自氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基，进一步优选R⁴选自氢、C1‑C4烷基、C1‑C4卤代烷基，更优选R⁴为氢；R^5a、R^5b和R^5c各自独立地选自氢、C1‑C8烷基、C3‑C8环基、3‑8元单环杂环基、单环杂芳基、单环芳基、烯基和炔基，优选R^5a、R^5b和R^5c各自独立地选自氢、C1‑C6烷基，进一步优选R^5a、R^5b和R^5c各自独立地选自氢、C1‑C4烷基，其中所述烷基、环基、单环杂环基、单环杂芳基、单环芳基、烯基和炔基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1‑C8烷基、C3‑C8环基、3‑8元杂环基、‑OR¹⁰、‑NR¹¹R¹²、‑OC(O)NR¹⁰R¹¹、‑NR¹¹C(O)R¹⁰、‑NR¹⁰C(O)NR¹¹R¹²的取代基所取代；或者连接在相邻原子上的R^5a、R^5b、R^5c中的任何两个可与其连接的原子一起形成被G3任选取代的4～8元环基、杂环基，优选形成被G3任选取代的3～6元杂环基；R⁵、R⁶、R^x各自独立地选自氢、C1‑C8烷基、C1‑C8卤代烷基、杂烷基、C3‑C8环基、3‑8元单环杂环基、单环杂芳基、单环芳基、烯基和炔基，优选R⁵、R⁶、R^x各自独立地选自氢、C1‑C6烷基和C1‑C6卤代烷基，进一步优选R⁵、R⁶、R^x各自独立地选自氢、C1‑C4烷基和C1‑C4卤代烷基；G1选自卤素、氰基、C1‑C8烷基、C3‑C8环基、3‑8元杂环基、芳基、杂芳基、醛基、‑C(O)R⁷、羧基、烯基、炔基、‑OR⁷、‑NR⁸R⁹ ‑OC(O)NR⁸R⁹、‑C(O)OR⁷、‑C(O)NR⁸R⁹、‑NR⁸C(O)R⁷、‑NR⁷C(O)NR⁸R⁹、‑S(O)mR⁷、‑NR⁸S(O)mR⁷、‑SR⁷、‑S(O)mNR⁸R⁹和‑NR⁷S(O)mNR⁸R⁹，优选G1选自卤素、C1‑C6烷基和C3‑C6环基，更优选G1选自卤素、C1‑C4烷基和C3‑C6环基，最优选G1选自卤素；G2选自卤素、氰基、C1‑C8烷基、C3‑C8环基、3‑8元杂环基、芳基、杂芳基、醛基、‑C(O)R⁷、羧基、烯基、炔基、‑OR⁷、‑NR⁸R⁹ ‑OC(O)NR⁸R⁹、‑C(O)OR⁷、‑C(O)NR⁸R⁹、‑NR⁸C(O)R⁷、‑NR⁷C(O)NR⁸R⁹、‑S(O)mR⁷、‑NR⁸S(O)mR⁷、‑SR⁷、‑S(O)mNR⁸R⁹和‑NR⁷S(O)mNR⁸R⁹，优选G2选自卤素，C1‑C6烷基，‑OR⁷、‑NR⁸R⁹；更优选G2选自卤素，C1‑C4烷基，‑OR⁷、‑NR⁸R⁹；其中所述烷基任选被一个或者多个卤素，‑OR¹⁰、‑NR¹¹R¹²所取代；当两个G2位于同一个碳原子上或者相邻碳原子上时，这两个G2任选与其连接的碳原子一起形成3‑8元环基，优选形成3‑6元环烷基，所形成的环烷基任选被一个或者多个卤素，‑OR¹⁰、‑NR¹¹R¹²所取代；G3选自卤素、氰基、C1‑C8烷基、C3‑C8环基、3‑8元杂环基、芳基、杂芳基、醛基、‑C(O)R⁷、羧基、烯基、炔基、‑OR⁷、‑NR⁸R⁹ ‑OC(O)NR⁸R⁹、‑C(O)OR⁷、‑C(O)NR⁸R⁹、‑NR⁸C(O)R⁷、‑NR⁷C(O)NR⁸R⁹、‑S(O)mR⁷、‑NR⁸S(O)mR⁷、‑SR⁷、‑S(O)mNR⁸R⁹和‑NR⁷S(O)mNR⁸R⁹，优选G3选自卤素，更优选G3为氟；R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立地选自氢、C1‑C8烷基、C1‑C8卤代烷基、杂烷基、C3‑C8环基、3‑8元单环杂环基、单环杂芳基、单环芳基、烯基和炔基；m为1或2。