[发明专利]6-取代的吡啶并[2,3-D]嘧啶类化合物作为蛋白激酶抑制剂

摘要

本发明提供通式(I)的6‑取代的吡啶并[2,3‑d]嘧啶类化合物，它们可用于治疗细胞增殖障碍。本发明的新化合物是有强烈活性的细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)抑制剂。

主权项

1.通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：其中：A1选自CR3或N；A2选自CR3或N；A3选自CR3或N；B选自C3‑7环烷基、3‑7元杂环基、C6‑10芳基或5‑10元杂芳基，其中所述C3‑7环烷基或3‑7元杂环基任选被氧代或硫代取代；Z选自O或S；R1选自H、卤素、‑CN、‑NO2、‑OR5、‑S‑R5、‑NR6R7、‑C(O)OR5、‑C(O)NR6R7、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基、3‑7元杂环基、C6‑10芳基或5‑10元杂芳基；R2选自H、‑C(O)OR5、‑C(O)NR6R7、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基或3‑7元杂环基，其中所述C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基或3‑7元杂环基任选地被1、2或3个Ra基团取代；R3选自H、卤素、‑CN、‑NO2、‑L‑OR5、‑L‑S‑R5、‑L‑NR6R7、‑L‑C(O)OR5、‑L‑C(O)NR6R7、‑L‑S(O)mR5、‑L‑S(O)mOR5、‑L‑S(O)mNR6R7、‑O‑C1‑6亚烷基‑R4、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、‑L‑C3‑7环烷基、‑L‑3‑11元杂环基、‑L‑C6‑10芳基或‑L‑5‑10元杂芳基，所述基团任选地被1、2或3个R4基团取代；R4选自H、‑NH2、‑NHC1‑6烷基、‑N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、‑C1‑6亚烷基‑OH、‑L‑C3‑7环烷基、‑L‑3‑7元杂环基、‑L‑C6‑10芳基或‑L‑5‑10元杂芳基；R5独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6卤代烷基、‑L‑C3‑7环烷基、‑L‑3‑7元杂环基、‑L‑C6‑10芳基或‑L‑5‑10元杂芳基；R6和R7独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、‑L‑C3‑7环烷基、‑L‑3‑7元杂环基、‑L‑C6‑10芳基或‑L‑5‑10元杂芳基；或者，R6、R7与N原子一起形成3‑7元杂环基；R8独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6卤代烷基、‑L‑C3‑7环烷基、‑L‑3‑7元杂环基、‑L‑C6‑10芳基或‑L‑5‑10元杂芳基；Ra独立地选自H、卤素、‑CN、‑NO2、‑OR5、‑S‑R5、‑NR6R7、‑C(O)OR5、‑C(O)NR6R7、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基、3‑7元杂环基、C6‑10芳基或5‑10元杂芳基；R3和R5‑R8任选地被1、2或3个Rb基团取代，其中Rb独立地选自H、卤素、‑NO2、羰基、‑L‑CN、‑L‑OR5、‑L‑S‑R5、‑L‑NR6R7、‑L‑C(O)R5、‑L‑C(S)R5、‑L‑C(O)OR5、‑L‑C(S)OR5、‑L‑C(O)‑NR6R7、‑L‑C(S)‑NR6R7、‑L‑O‑C(O)R5、‑L‑O‑C(S)R5、‑L‑N(R6)‑C(O)‑R5、‑L‑N(R6)‑C(S)‑R5、‑L‑S(O)mR5、‑L‑S(O)mOR5、‑L‑S(O)mNR6R7、‑L‑N(R6)‑S(O)m‑R5、‑L‑N(R6)‑S(O)m‑NR6R7、‑L‑N(R6)‑C(O)OR5、‑L‑N(R6)‑C(S)OR5、‑L‑O‑C1‑6亚烷基‑OR5、‑L‑C(O)‑C1‑6亚烷基‑NR6R7、‑L‑N(R6)‑C(O)‑NR6R7、‑L‑N(R6)‑C(S)‑NR6R7、‑L‑O‑C(O)‑NR6R7、‑L‑O‑C(S)‑NR6R7、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、‑L‑C3‑7环烷基、‑L‑3‑7元杂环基、‑L‑C6‑10芳基或‑L‑5‑10元杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、‑L‑C3‑7环烷基、‑L‑3‑7元杂环基、‑L‑C6‑10芳基或‑L‑5‑10元杂芳基任选进一步被一个或多个以下基团取代：‑L‑CN、‑NO2、羰基、‑L‑OR5、‑L‑S‑R5、‑L‑NR6R7、‑L‑C(O)R5、‑L‑C(S)R5、‑L‑C(O)OR5、‑L‑C(S)OR5、‑L‑C(O)‑NR6R7、‑L‑C(S)‑NR6R7、‑L‑O‑C(O)R5、‑L‑O‑C(S)R5、‑L‑N(R6)‑C(O)‑R5、‑L‑N(R6)‑C(S)‑R5、‑L‑S(O)mR5、‑L‑S(O)mOR5、‑L‑S(O)mNR6R7、‑L‑N(R6)‑S(O)m‑R5、‑L‑N(R6)‑S(O)m‑R6R7、‑L‑N(R6)‑C(O)OR5、‑L‑N(R6)‑C(S)OR5、‑L‑O‑C1‑6亚烷基‑OR5、‑L‑C(O)‑C1‑6亚烷基‑NR6R7、‑L‑N(R6)‑C(O)‑NR6R7、‑L‑N(R6)‑C(S)‑NR6R7、‑L‑O‑C(O)‑NR6R7、‑L‑O‑C(S)‑NR6R7；L选自化学键、‑C1‑6亚烷基‑、‑C2‑6亚烯基‑或‑C2‑6亚炔基‑；m代表0、1或2；n代表0、1、2、3、4、5或6。