[发明专利]通过肽核酸衍生物的外显子跳跃

摘要

提供式I的肽核酸衍生物以序列特异性方式紧密结合前mRNA内的剪接位点。考虑到优异的细胞膜通透性和对RNA的强亲和力，所述肽核酸衍生物作为“裸”寡核苷酸以亚飞摩尔浓度诱导用肽核酸处理的细胞中的外显子跳跃。所述化合物甚至在以1μg/Kg或更低的剂量全身施用后显示受试者中的治疗活性，并且因此可用于以可负担得起的治疗成本治疗疾病或症状。

主权项

1.由式I代表的肽核酸衍生物或其药学上可接受的盐：/n /n其中，/nn是10和25之间的整数；/n式I的化合物与14-聚体靶标剪接位点序列具有至少10-聚体互补重叠，所述14-聚体靶标剪接位点序列由来自靶标前mRNA内的内含子的7-聚体和来自靶标前mRNA内的外显子的7-聚体组成；/n式I的化合物与靶标前mRNA序列完全互补，或与靶标前mRNA序列部分互补且具有一个或两个错配；/nS₁、S₂、…、S_n-1、S_n、T₁、T₂、…、T_n-1和T_n独立地代表氘[D]，氢[H]，取代或未取代的烷基，或取代或未取代的芳基基团；/nX和Y独立地代表氢，甲酰基[H-C(=O)-]，氨基羰基[NH₂-C(=O)-]，氨基硫代羰基[NH₂-C(=S)-]，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷基酰基，取代或未取代的芳基酰基，取代或未取代的烷基氧基羰基，取代或未取代的芳基氧基羰基，取代或未取代的烷基氨基羰基，取代或未取代的芳基氨基羰基，取代或未取代的烷基氨基硫代羰基，取代或未取代的芳基氨基硫代羰基，取代或未取代的烷基氧基硫代羰基，取代或未取代的芳基氧基硫代羰基，取代或未取代的烷基磺酰基，取代或未取代的芳基磺酰基，取代或未取代的烷基膦酰基，或取代或未取代的芳基膦酰基基团；/nZ代表氢，羟基，取代或未取代的烷基氧基，取代或未取代的芳基氧基，未取代的氨基[-NH₂]，取代或未取代的烷基氨基，取代或未取代的芳基氨基，取代或未取代的烷基，或取代或未取代的芳基基团；/nB₁、B₂、…、B_n-1和B_n独立地选自天然核碱基，包括腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶，以及非天然核碱基；且/nB₁、B₂、…、B_n-1和B_n中的至少四个独立地选自非天然核碱基，其具有与核碱基部分共价连接的取代或未取代的氨基基团。/n