[发明专利]脂质合成的杂环调节剂

摘要

提供了作为脂肪酸合成调节剂的化合物。该化合物可用于通过调节脂肪酸合酶功能和/或脂肪酸合酶途径来治疗特征为脂肪酸合酶功能失调的病症。提供了用于治疗这类病症的方法，所述病症包括病毒感染，例如丙型肝炎感染、癌症及代谢性病症，如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

主权项

1.一种治疗有需要的受试者的脂肪性肝病的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：(a)式(IX)或其药学上可接受的盐，其中：R¹为H、‑CN、卤素、C₁‑C₄直链或支链烷基、‑O‑(C₃‑C₅环烷基)、‑O‑(C₁‑C₄直链或支链烷基)，其中：C₃‑C₅环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且当R¹不为H、‑CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；各个R2独立地为H、卤素或C₁‑C₄直链或支链烷基；R³为H、‑OH或卤素；R²¹为H、卤素、C₁‑C₄直链或支链烷基、C₃‑C₅环烷基，其中所述C₃‑C₅环烷基任选地包括氧或氮杂原子；R²²为H、卤素或C₁‑C₂烷基；R²⁴为H、C₁‑C₄直链或支链烷基、‑(C₁‑C₄烷基)_t‑OH、‑(C₁‑C₄烷基)_t‑O_t‑(C₃‑C₅环烷基)或‑(C₁‑C₄烷基)_t‑O‑(C₁‑C₄直链或支链烷基)，其中：t为0或1；所述C₃‑C₅环烷基任选地包括氧或氮杂原子；L¹为CR²³或N；L²为CH或N；L¹或L²中至少一个为N；且R²³为H或C₁‑C₄直链或支链烷基；或(b)式(X)：或其药学上可接受的盐，其中：R¹为H、‑CN、卤素、C₁‑C₄直链或支链烷基、‑O‑(C₃‑C₅环烷基)、‑O‑(C₁‑C₄直链或支链烷基)，其中：所述C₃‑C₅环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且当R¹不为H、‑CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；各个R²独立地为氢、卤素或C₁‑C₄直链或支链烷基；R³为H、‑OH或卤素；L³为C(R⁶⁰)₂、O或NR⁵⁰；各个R⁶⁰独立地为H、‑OH、‑CN、‑O_t‑(C₃‑C₅环烷基)、‑O‑(C₁‑C₄直链或支链烷基)或‑C(O)‑N(R⁶⁰¹)₂，其中：t为0或1；且所述C₃‑C₅环烷基任选地包括氧或氮杂原子；各个R⁵⁰独立地为H、‑C(O)‑O_t‑(C₁‑C₄直链或支链烷基)、‑C(O)‑O_t‑(C₃‑C₅环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的‑C₃‑C₅环状烷基、‑C(O)‑N(R⁵⁰¹)₂、C₁‑C₄直链或支链烷基，其中：t为0或1；且所述C₃‑C₅环烷基任选地包括氧或氮杂原子；n为1、2或3；m为1或2；R²¹为H、卤素、C₁‑C₄直链或支链烷基、C₃‑C₅环烷基，其中所述C₃‑C₅环烷基任选地包括氧或氮杂原子；R²²为H、卤素、C₁‑C₂烷基；各个R²⁶独立地为‑OH、‑CN、卤素、C₁‑C₄直链或支链烷基、‑(C₁‑C₄烷基)_t‑O_t‑(C₃‑C₅环烷基)、‑(C₁‑C₄烷基)_t‑O‑(C₁‑C₄直链或支链烷基)、‑C(O)‑O_t‑(C₁‑C₄烷基)或‑C(O)‑N(R⁵⁰¹)₂，其中：t为0或1；且所述C₃‑C₅环烷基任选地包括氧或氮杂原子；s为0、1或2；各个R⁶⁰¹和R⁵⁰¹独立地为H或C₁‑C₄直链或支链烷基；且其中R²⁶、R⁶⁰、R⁵⁰、R⁵⁰¹和R⁶⁰¹中的两个任选地接合以形成环，其中R²⁶、R⁶⁰、R⁵⁰、R⁵⁰¹和R⁶⁰¹中的两个可为两个R²⁶、两个R⁶⁰、两个R⁵⁰、形成两个R⁵⁰¹或两个R⁶⁰¹；或(c)式(VI‑J)或其药学上可接受的盐，其中：R¹为H、‑CN、卤素、C₁‑C₄直链或支链烷基、‑O‑(C₃‑C₅环烷基)、‑O‑(C₁‑C₄直链或支链烷基)，其中：所述C₃‑C₅环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且当R¹不为H、‑CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；各个R²独立地为H、卤素或C₁‑C₄直链或支链烷基；R³为H、‑OH或卤素；R²¹为环丁基、氮杂环丁‑1‑基或环丙基；R²²为H、卤素或C₁‑C₂烷基；R³⁵为‑C(O)‑R³⁵¹、‑C(O)‑NHR³⁵¹、‑C(O)‑O‑R³⁵¹或S(O)₂R³⁵¹；且R³⁵¹为C₁‑C₆直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或(d)式(XII)：或其药学上可接受的盐，其中：L‑Ar为Ar为Het为5元至6元杂芳基；R¹为H、‑CN、卤素、C₁‑C₄烷基、‑O‑(C₃‑C₅环烷基)、‑O‑(4元至6元杂环)或‑O‑(C₁‑C₄烷基)，其中当R¹不为H、‑CN或卤素时，R¹任选地被一个或多个卤素取代；各个R²独立地为氢、卤素或C₁‑C₄烷基；R³为H或F；R¹¹为H或‑CH₃；R²¹为H、卤素、C₁‑C₄烷基、C₃‑C₅环烷基或4元至6元杂环；R²²为H、卤素或C₁‑C₂烷基；R²⁴为H、‑CN、‑(C₁‑C₄烷基)‑CN、C₁‑C₄烷基、‑(C₁‑C₄烷基)‑OH、‑(C₁‑C₄烷基)‑N(R²⁴¹)₂、‑(C₁‑C₄烷基)_t‑O_u‑(C₃‑C₆环烷基)、‑(C₁‑C₄烷基)_t‑O_u‑(4元至6元杂环)或‑(C₁‑C₄烷基)‑O‑(C₁‑C₄烷基)，其中：t为0或1；u为0或1；限制条件为当u为1时，t为1；且各个R²⁴¹独立地为H或C₁‑C₂烷基；且R²⁵为卤素、‑CN、‑(C₁‑C₄烷基)‑CN、C₁‑C₂烷基或环丙基；或(e)式(XIII)：或其药学上可接受的盐，其中：L‑Ar为Ar为Het为5元至6元杂芳基；R¹为H、‑CN、卤素、C₁‑C₄烷基、‑O‑(C₃‑C₅环烷基)、‑O‑(4元至6元杂环)或‑O‑(C₁‑C₄烷基)，其中当R¹不为H、‑CN或卤素时，R¹任选地被一个或多个卤素取代；各个R²独立地为氢、卤素或C₁‑C₄烷基；R³为H或F；R¹¹为H或‑CH₃；R²¹为H、卤素、C₁‑C₄烷基、C₃‑C₅环烷基或4元至6元杂环；R²²为H、卤素或C₁‑C₂烷基；且各个R²⁴和R²⁵独立地为H、卤素、‑CN、‑(C₁‑C₄烷基)‑CN、C₁‑C₄烷基、‑(C₁‑C₄烷基)‑OH、‑(C₁‑C₄烷基)‑N(R²⁴¹)₂、‑(C₁‑C₄烷基)_t‑O_u‑(C₃‑C₅环烷基)、‑(C₁‑C₄烷基)_t‑O_u‑(4元至6元杂环)或‑(C₁‑C₄烷基)_t‑O‑(C₁‑C₄烷基)，其中：各个t独立地为0或1；各个u独立地为0或1；且各个R²⁴¹独立地为H或C₁‑C₂烷基；或(f)式(XIV)：或其药学上可接受的盐，其中：L‑Ar为Ar为限制条件是当L‑Ar为时，Ar不为Het为5元至6元杂芳基；R¹为H、‑CN、卤素、C₁‑C₄烷基、‑O‑(C₃‑C₅环烷基)、‑O‑(4元至6元杂环)或‑O‑(C₁‑C₄烷基)，其中当R¹不为H、‑CN或卤素时，R¹任选地被一个或多个卤素取代；各个R²独立地为氢、卤素或C₁‑C₄烷基；R³为H或F；R¹¹为H或‑CH₃；R²¹为H、卤素、C₁‑C₄烷基、C₃‑C₅环烷基或4元至6元杂环；R²²为H、卤素或C₁‑C₂烷基；且R²⁴为H、C₁‑C₄烷基、‑(C₁‑C₄烷基)‑OH、‑(C₁‑C₄烷基)_t‑N(R²⁴¹)₂、‑(C₁‑C₄烷基)_t‑O_t‑(C₃‑C₅环烷基)、‑(C₁‑C₄烷基)_t‑O_t‑(4元至6元杂环)或‑(C₁‑C₄烷基)_t‑O‑(C₁‑C₄烷基)，其中：各个t独立地为0或1；且各个R²⁴¹独立地为H或C₁‑C₂烷基；或(g)式(XV)：或其药学上可接受的盐，其中：L³为‑CH₂‑、‑CHR⁵⁰‑、‑O‑、‑NR⁵⁰‑、‑NC(O)R⁵⁰‑或‑NC(O)OR⁵⁰‑，其中R⁵⁰为C₁‑C₆烷基、C₃‑C₅环烷基或4元至6元杂环；n为1、2或3；m为1或2，限制条件是n+m≥3；L‑Ar为Ar为限制条件是当L‑Ar为时，Ar不为Het为5元至6元杂芳基；R¹为H、‑CN、卤素、C₁‑C₄烷基、‑O‑(C₃‑C₅环烷基)、‑O‑(4元至6元杂环)或‑O‑(C₁‑C₄烷基)，其中当R¹不为H、‑CN或卤素时，R¹任选地被一个或多个卤素取代；各个R²独立地为氢、卤素或C₁‑C₄烷基；R³为H或F；R¹¹为H或‑CH₃；R²¹为H、卤素、C₁‑C₄烷基、C₃‑C₅环烷基或4元至6元杂环；且R²²为H、卤素或C₁‑C₂烷基；或(h)式(XVI)：或其药学上可接受的盐，其中：L‑Ar为Ar为Het为5元至6元杂芳基；R¹为H、‑CN、卤素、C₁‑C₄烷基、‑O‑(C₃‑C₅环烷基)、‑O‑(4元至6元杂环)或‑O‑(C₁‑C₄烷基)，其中当R¹不为H、‑CN或卤素时，R¹任选地被一个或多个卤素取代；各个R²独立地为氢、卤素或C₁‑C₄烷基；R³为H或F；R¹¹为H或‑CH₃；R²¹为H、卤素、C₁‑C₄烷基、C₃‑C₅环烷基或4元至6元杂环；R²²为H、卤素或C₁‑C₂烷基；且R²⁴和R²⁵各自独立地为H、‑C₁‑C₄烷基或卤素；或(i)式(XVII)：或其药学上可接受的盐，其中：L‑Ar为Ar为限制条件是当L‑Ar为时，Ar不为Het为5元至6元杂芳基；R¹为H、‑CN、卤素、C₁‑C₄烷基、‑O‑(C₃‑C₅环烷基)、‑O‑(4元至6元杂环)或‑O‑(C₁‑C₄烷基)，其中当R¹不为H、‑CN或卤素时，R¹任选地被一个或多个卤素取代；各个R²独立地为氢、卤素或C₁‑C₄烷基；R³为H或F；R¹¹为H或‑CH₃；R²¹为H、卤素、C₁‑C₄烷基、C₃‑C₅环烷基或4元至6元杂环；R²²为H、卤素或C₁‑C₂烷基；且R²⁴为H、C₁‑C₄烷基、‑(C₁‑C₄烷基)‑OH、‑(C₁‑C₄烷基)‑N(R²⁴¹)₂、‑(C₁‑C₄烷基)_t‑O_u‑(C₃‑C₅环烷基)、‑(C₁‑C₄烷基)_t‑O_u‑(4元至6元杂环)或‑(C₁‑C₄烷基)‑O‑(C₁‑C₄烷基)，其中：t为0或1；u为0或1；限制条件为当u为1时，t为1；且R²⁴¹为H或C₁‑C₂烷基；或(j)式(XVIII)：或其药学上可接受的盐，其中：L‑Ar为Ar为限制条件是当L‑Ar为时，Ar不为L²为‑NHR³⁵或‑C(O)NHR³⁵¹，其中R³⁵¹为C₁‑C₆烷基、C₃‑C₅环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；Het为5元至6元杂芳基；R¹为H、‑CN、卤素、C₁‑C₄烷基、‑O‑(C₃‑C₅环烷基)、‑O‑(4元至6元杂环)、‑O‑(C₁‑C₄烷基)，其中当R¹不为H、‑CN或卤素时，R¹任选地被一个或多个卤素取代；各个R²独立地为氢、卤素或C₁‑C₄烷基；R³为H或F；R¹¹为H或‑CH₃；R²¹为H、卤素、C₁‑C₄烷基、C₃‑C₅环烷基或4元至6元杂环；R²²为H、卤素或C₁‑C₂烷基；且R³⁵为‑C(O)R³⁵¹、‑C(O)NHR³⁵¹、C(O)OR³⁵¹或S(O)₂R³⁵¹，其中R³⁵¹为C₁‑C₆烷基、C₃‑C₅环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或(k)式(XIX)：或其药学上可接受的盐，其中：各个W、X、Y和Z独立地为‑N‑或‑CR²⁶‑，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为‑N‑；各个R²⁶独立地为H、C₁‑C₄烷基、‑O‑(C₁‑C₄烷基)、‑N(R²⁷)₂、‑S(O)₂‑(C₁‑C₄烷基)或‑C(O)‑(C₁‑C₄烷基)；各个R²⁷独立地为H或C₁‑C₄烷基，或两个R²⁷均为C₁‑C₄烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；Ar为Het为5元至6元杂芳基；R¹为H、‑CN、卤素、C₁‑C₄烷基、‑O‑(C₃‑C₅环烷基)、‑O‑(4元至6元杂环)、‑O‑(C₁‑C₄烷基)，其中当R¹不为H、‑CN或卤素时，R¹任选地被一个或多个卤素取代；各个R²独立地为氢、卤素或C₁‑C₄烷基；R³为H或F；R¹¹为H或‑CH₃；R²¹为H、卤素、C₁‑C₄烷基、C₃‑C₅环烷基或4元至6元杂环；且R²²为H、卤素或C₁‑C₂烷基；或(l)式(XX)：或其药学上可接受的盐，其中：L‑Ar为Ar为R¹为H、‑CN、卤素、C₁‑C₄烷基、‑O‑(C₃‑C₅环烷基)、‑O‑(4元至6元杂环)或‑O‑(C₁‑C₄烷基)，其中当R¹不为H、‑CN或卤素时，R¹任选地被一个或多个卤素取代；各个R²独立地为氢、卤素或C₁‑C₄烷基；R³为H或F；R²¹为H、卤素、C₁‑C₄烷基、C₃‑C₅环烷基或4元至6元杂环；R²²为H、卤素或C₁‑C₂烷基；R²⁴为‑O‑(C₁‑C₄烷基)、‑O‑(C₁‑C₄烷基)‑O‑(C₁‑C₄烷基)、‑O‑(C₃‑C₅环烷基)或‑O‑(4元至6元杂环)，其中R²⁴任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且R²⁵为H、卤素、C₁‑C₄烷基或C₃‑C₅环烷基，其中R²⁵任选地被一个或多个卤素取代；或(m)式(XI)：或其药学上可接受的盐，其中：R¹为H、‑CN、卤素、C₁‑C₄直链或支链烷基、‑O‑(C₃‑C₅环烷基)、‑O‑(C₁‑C₄直链或支链烷基)，其中：所述C₃‑C₅环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且当R¹不为H、‑CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；各个R²独立地为H、卤素或C₁‑C₄直链或支链烷基；R³为H、‑OH或卤素；R²¹为环丁基、氮杂环丁‑1‑基或环丙基；R²²为H、卤素、C₁‑C₂烷基；且R³⁵¹为C₁‑C₂烷基或C₂‑O‑(C₁或C₂烷基)。