[发明专利]赖氨酸牙龈蛋白酶的酮抑制剂

摘要

本发明提供如本文中所述的式I的化合物，及其用于抑制来自细菌牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)的赖氨酸牙龈蛋白酶(Kgp)的用途。还描述了牙龈蛋白酶活性探针化合物，及还描述了用于分析牙龈蛋白酶活性的方法，以及用于治疗与牙龈卟啉单胞菌感染相关的病症，包括诸如阿兹海默氏病(Alzheimer’s disease)的脑病症的方法。

主权项

1.式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：A选自由‑CH₂‑及‑O‑组成的群；R^1a及R^1b各自独立地选自由氢、C_1‑4烷基及胺保护基团组成的群；R^2a及R^2b各自独立地选自由氢、卤素、C_1‑4卤代烷基及C_1‑4卤代烷氧基组成的群；R³选自由以下组成的群：C_3‑8环烃基、C_3‑8烷基、3员至12员杂环基、C_6‑10芳基、5员至12员杂芳基及报告子部分，其中R³任选地经一个或多个R^3a取代基取代；每一R^3a独立地选自由以下组成的群：卤素、‑CN、‑NO₂、‑N₃、‑OH、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4卤代烷氧基、‑N(R^c)₂、‑N⁺(R^b)₃、‑(CH₂)_kC(O)R^b、‑NR^c(CH₂)_uC(O)R^b、‑O(CH₂)_uC(O)R^b、‑(CH₂)_kCONR^cR^c、‑(CH₂)_kNR^cC(O)R^b、‑NR^c(CH₂)_uCONR^cR^c、‑NR^c(CH₂)_uNR^cC‑(O)R^b、‑O(CH₂)_uCONR^cR^c及‑O(CH₂)_uNR^cC(O)R^b以及任选地经取代的三唑基；每一R^b独立地选自由C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基及C_1‑4氘代烷基(deuteroalkyl)组成的群；每一R^c独立地选自由氢及C_1‑8烷基组成的群；每一下标k独立地选自0、1、2、3、4、5及6；每一下标u独立地选自1、2、3、4、5及6；R⁴选自由氢及C_1‑4烷基组成的群；R⁵选自由‑CH₂R^5a、‑CHS(O)(R^5b)₂及C_1‑6卤代烷基组成的群；R^5a选自由以下组成的群：‑O‑R⁶、‑S‑R⁷、‑SO‑R⁷、‑SO₂‑R⁷、‑N(R⁸)₂、5员至12员杂芳基及3员至12员杂环基，其中5员至12员杂芳基任选地经一个或多个独立地选自由卤素、C_1‑3烷基及C_1‑3卤代烷基组成的群的成员取代，且3员至12员杂环基任选地经一个或多个独立地选自由氧代(oxo)、卤素、C_1‑3烷基及C_1‑3卤代烷基组成的群的成员取代；每一R^5b是独立选择的C_1‑6烷基；R⁶及R⁷选自由以下组成的群：苯基、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基及5员至12员杂芳基，其中苯基经1至5个卤素取代，且其中5员至12员杂芳基任选地经一个或多个卤素、C_1‑3烷基或C_1‑3卤代烷基取代；每一R⁸是独立选择的C_1‑6烷基；且R⁵任选地包含淬灭(quenching)部分R⁹；条件是R⁵不为2,3,5,6‑四氟苯氧基甲基。